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何为“中性粒细胞型哮喘”？

2017-11-03 来源：健客社区  标签： 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要：本文编译自近期的CurrOpinPulmMed杂志，文章原作者为来自加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系及Firestone呼吸健康研究所的Nair博士等。
　　大多数观察气道中性粒细胞增多和重度哮喘之间关联的最新研究，在本质上都属于横断面研究。
 
　　在这些研究中，相关患者的中性粒细胞增高程度多较低；而且，这种增高可能只是患者年龄、烟草烟雾暴露影响，或其使用高剂量糖皮质激素治疗哮喘时，所出现的一种治疗反应。
 
　　尽管有小部分患者可能会存在先天性免疫反应的异常，并可能导致其气道内中性粒细胞的增多；但这些中性粒细胞的活性，可能并不比高于那些轻度哮喘患者气道内中性粒细胞的活性。
 
　　使用小分子的IL-8受体拮抗剂、或CXCR2拮抗剂等，可以减少患者气道内中性粒细胞的增多，但这些新疗法的临床疗效仍在研究之中。
 
　　本文编译自近期的CurrOpinPulmMed杂志，文章原作者为来自加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系及Firestone呼吸健康研究所的Nair博士等。
 
　　本文旨在探讨气道中性粒细胞增多和重度哮喘之间的关联及其潜在的机制；并评估那些以降低气道内中性粒细胞数量或活性为目标的治疗，对于哮喘控制的影响。
 
　　关键点
 
　　1、中性粒细胞性哮喘的识别，依赖于气道内中性粒细胞正常值的定义，以及经严谨证实的中性粒细胞增多的存在。
 
　　2、大部分有关“中性粒细胞性哮喘表型”的证据，均来自横断面研究。而目前还没有可用的，有关这种表型稳定性的纵向研究资料。
 
　　3、尽管在气道内中性粒细胞持续增多的患者中，有小部分患者可能存在先天性免疫功能异常，但大多数此类患者的中性粒细胞升高，可能是因为其存在感染、或使用了高剂量糖皮质激素来维持其哮喘控制，所引起。
 
　　4、很少有临床试验显示气道内的中性粒细胞增多，可以出现有临床相关性的减少，因此，很难明确气道内中性粒细胞增多，在哮喘病理学及其症状学中所起的作用。
 
　　引言
 
　　在不良反应最少的前提下，使哮喘患者的症状维持在控制状态，且能防止其急性加重发作时所需的治疗强度，是确定患者哮喘严重程度的主要依据。
 
　　迄今为止，糖皮质激素仍是哮喘治疗的基石，其对大多数哮喘患者都有效，尽管其中有些人可能需要使用非常高的治疗剂量。
 
　　目前，人们正越来越多地认识到，哮喘患者气道内的细胞有很大的异质性。其中，“嗜酸性粒细胞性哮喘”患者，对于糖皮质激素治疗较为敏感；而那些气道内无嗜酸性粒细胞，甚至可能代之表现为中性粒细胞增高的患者，采用糖皮质激素治疗，其疗效则可能不如前者那样好。
 
　　然而，究竟是嗜中性粒细胞增多本身，造成了相关患者对于糖皮质激素治疗的相对不敏感；还是因为患者的嗜中性粒细胞聚集机制，导致了其气道内嗜中性粒细胞的增多，迄今仍不清楚。
 
　　本综述将简要讨论“中性粒细胞性哮喘”的定义；可能促成患者气道内嗜中性粒细胞增多的一些机制；将嗜中性粒细胞与哮喘严重程度联系起来的证据；以及最近一些专门用于减少气道内嗜中性粒细胞数目的新疗法等。
 
　　因此，本文并非是针对哮喘和其他气道疾病患者嗜中性粒细胞生物学和动力学的全面评述。
 
　　中性粒细胞性哮喘的定义
 
　　术语“嗜中性粒细胞性哮喘”，通常是指患者痰液内嗜中性粒细胞计数异常的哮喘。但迄今为止，其并没有统一的定义。
 
　　由于本综述作者的实验室所确定的相关正常值如下：嗜中性粒细胞的百分比（%）均数为37.5，中位数为36.7，+2标准差（SD）值为77.7，90%百分位数为64.4；嗜中性粒细胞计数（104／ml）的均数为196.2，中位数为86.5，+2标准差为801.6，90%百分位数为486。
 
　　因此，本文将“嗜中性粒细胞性哮喘”定义为：患者痰液内的嗜中性粒细胞计数持续（至少有两次）大于65%，或大于500×104／ml（即大于90%百分位数法）的哮喘。
 
　　痰液细胞计数一般首选支气管粘膜或支气管肺泡灌洗（BAL）计数方法，但由于该方法还难以广泛开展，所以，有人已尝试基于患者血液内嗜中性粒细胞计数，或其他从血液白细胞分类计数中所派生出的变量，来定义嗜中性粒细胞性哮喘。
 
　　然而，血液中正常的嗜酸性粒细胞计数，升高的嗜中性粒细胞计数，或增高的嗜中性粒细胞/淋巴细胞比值等指标，都不能很好地确定患者痰液内的嗜中性粒细胞有无增多。
 
　　气道中性粒细胞与哮喘严重程度
 
　　最早将气道中性粒细胞与哮喘严重程度联系起来的研究，来自梅奥诊所一篇有关哮喘急性发作致死患者的报告。
 
　　该研究发现，与那些无急性致死性事件发生的患者相比较，那些突然死于哮喘急性发作的患者的气道粘膜下，中性粒细胞多于嗜酸性粒细胞。
 
　　然而，这种中性粒细胞增多，很可能是继发于患者哮喘急性发作的病毒感染；而非引起患者哮喘加重的原因。此外，也有研究显示，哮喘急性发作患者痰液中的中性粒细胞增多，研究人员推测这种增多可能是由于感染所致。
 
　　此后，已有许多研究分别采用不同的采样技术，对不同区域气道内中性粒细胞的数量进行了评估。这类研究的设计具有以下共同的特征，即：
 
　　①都是横断面研究，并按照哮喘的不同类别，对受试人群进行了分组研究。②哮喘的严重程度，主要是根据患者被招募入组时的糖皮质激素剂量而确定。③研究没有采用客观的方法，来明确患者在接受评估时是否已经存在感染等。
 
　　总体而言，上述这些研究表明，与那些病情较轻的患者相比较，那些病情更重的哮喘患者的痰液、BAL液，或其支气管粘膜活检标本中，具有更多的嗜中性粒细胞数目，或更多的白细胞介素（IL）－8及其受体的基因或蛋白表达。
 
　　此外，这些研究还显示，那些表现为持续性嗜中性粒细胞表型的患者，常存在先天性免疫功能异常，如核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复蛋白（NLRP3）炎性体，以及IL-1β表达的上调；巨噬细胞胞葬作用的受损；以及晚期糖基化终末产物的受体缺陷等。而且也有研究显示，这种免疫异常，还与患者的全身性炎症反应相关。
 
　　总之，上述研究表明，那些表现为持续性嗜中性粒细胞哮喘表型的患者，的确是一类具有不同病理生理机制的群体。
 
　　即将发表的美国国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）哮喘临床研究网络的最新报告，以及相关研究数据库的非分层次聚类分析报告等，或都将支持上述的这一假设。
 
　　此外，哮喘患者气道内中性粒细胞的增多，有可能与那些气道内存在中性粒细胞增多的非哮喘性慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者之间，有相似之处。
 
　　但下列混杂因素，也使人们对于上述研究结果的这种解释产生了一些质疑。这些因素包括：相关患者表型的不稳定性，相关呼吸道感染在其中的作用，以及糖皮质激素对于研究结果的影响等。
 
　　此外，相关患者中性粒细胞增多的程度较低，且常常被认为正好处在所报告的正常值范围之内，也是这些研究的局限性之一。
 
　　哮喘严重程度，糖皮质激素，以及气道中性粒细胞之间的关系
 
　　横断面研究设计的一个主要缺陷就是，用来维持哮喘控制的糖皮质激素剂量，可混淆患者哮喘严重程度的评估。关于这一点，可以通过明确用于维持患者痰液内嗜酸性粒细胞比例小于3%时的糖皮质激素剂量，来证实。
 
　　有学者认为，当用于控制痰液内嗜酸性粒细胞百分比的糖皮质激素剂量增加时，患者痰液内中性粒细胞的百分比也会增加。
 
　　为了对这一学说加以验证，在获得患者的知情同意，以及圣约瑟夫汉密尔顿医院研究伦理委员会的批准后，本综述作者招募了三组（每组10例）患者，并对其进行了横断面研究。
 
　　第一组为重症哮喘患者，除了吸入糖皮质激素之外，其还需要每日规律使用强的松治疗（中位数剂量为12.5毫克），才能维持其痰液内嗜酸性粒细胞比例小于3%。
 
　　第二组为中度哮喘患者，其需要吸入高剂量的糖皮质激素（大于每日500毫克的氟替卡松等效剂量），以维持其痰液内嗜酸性粒细胞比例小于3%；
 
　　第三组轻度哮喘患者，每天只需吸入低剂量的糖皮质激素（小于500毫克的氟替卡松等效剂量），即可达到目标的嗜酸性粒细胞比例。
 
　　研究者采用Percoll不连续梯度法，对受试者外周血内的中性粒细胞进行了分离。并采收集了其诱导痰标本。同时，采用以下两种方法对其中的中性粒细胞的活性进行了测试。
 
　　即：通过二氢罗丹明试验，评估样本嗜中性粒细胞的氧化爆发；并通过流式细胞仪评估其（CD63+）和（CD66b+）颗粒蛋白质（granularproteins）的表面表达。
 
　　此外，研究者还通过流式细胞仪，采用AnnexinV标记的荧光探针，和吖啶橙染色及光学显微镜检查等方法，评估了受试者外周血内中性粒细胞的活力。
 
　　结果显示，当使用优化的糖皮质激素剂量，来控制患者痰液内的嗜酸性粒细胞比例时，那些每天服用强的松的患者，其血液和痰液内的中性粒细胞比例，均较采用低剂量糖皮质激素用量患者增高。
 
　　糖皮质激素可增加受试者中性粒细胞在其第24小时的存活率，推测此可能与激素可减少中性粒细胞的凋亡相关。
 
　　然而，尽管这些患者痰液内的嗜中性粒细胞往往较其血液内的嗜中性粒细胞处于程度更高的激活状态，但这些细胞与那些分离自轻度哮喘患者和正常对照者的中性粒细胞相比较，其活性并未增高（图1）。
 
　　因此，“中性粒细胞表型”似乎是哮喘患者糖皮质激素用量的一种反应，而并不能反映真实的哮喘严重程度。
 
　　事实上，由Cowan等进行的一项巧妙研究，已经证实了吸入高剂量糖皮质激素，对于哮喘患者痰液内嗜中性粒细胞的影响。在该研究中，94例稳定期哮喘患者接受了一种激素减量治疗方案，以便诱导其产生轻度的哮喘未控制症状。
 
　　结果显示，当这些受试者出现哮喘未控制症状时，没有一例患者被认为是属于中性粒细胞性哮喘。
 
　　相反，其中67%的人呈现为嗜酸性粒细胞性哮喘表型。而当这些受试者恢复了每天1000毫克剂量的氟替卡松治疗时，其中有5%的患者转变成了中性粒细胞性哮喘表型。
 
　　而除了糖皮质激素的剂量以外，其他一些因素，如老龄，饮食，吸烟，大气污染物，间发的感染，或许还有气道微生态的改变等，都可能会影响患者气道内的中性粒细胞数目。
 
　　因此，在本综述作者的临床系列研究中，哮喘患者在为期2年的时间里，其中性粒细胞性哮喘表型的稳定性只有8%。
 
　　图1.采用优化剂量的糖皮质激素治疗，以维持其痰液内嗜酸性粒细胞比例低于3%的轻度、中度和重度哮喘患者中，（a）痰液内嗜中性粒细胞的百分比；（b）通过二氢罗丹明试验评估出的痰液内嗜中性粒细胞的氧化迸发；（c）痰液内嗜中性粒细胞的CD63表达，（d）痰液内嗜中性粒细胞的CD66B表达。
 
　　对嗜中性粒细胞氧化迸发和表面颗粒蛋白表达的分析，于使用甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine）对嗜中性粒细胞进行刺激后开始实施。
 
　　与轻度哮喘患者相比较，那些重度激素依赖性哮喘患者痰液内的嗜中性粒细胞百分比增加；但这些嗜中性粒细胞的活性，并不比轻度哮喘患者痰液内嗜中性粒细胞的活性更多。MFI=平均荧光强度。
 
　　针对中性粒细胞的靶向治疗
 
　　将中性粒细胞的作用与哮喘严重程度联系起来的最有说服力的策略，是通过减少患者气道内中性粒细胞的数量，来观察其哮喘是否有临床方面的改善。
 
　　但在目前，这一策略因为缺乏有效且耐受性良好的干预措施（特别是针对中性粒细胞的聚集和活化的治疗方法），而受到了制约。
 
　　中性粒细胞的聚集涉及了多种的繁杂通路，其中不少通路涉及了以下多种CXC趋化因子，如IL-8和生长调节致癌基因α（GRO-a）；介质，如白三烯；细胞因子和生长因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-a，IL-6，和IL-17等。
 
　　而最近，针对上述这些分子的拮抗剂已在研发当中。此外，非特异性的嗜中性粒细胞聚集抑制剂，如大环内酯类抗生素和磷酸二酯酶抑制剂，也已经投入了临床使用；而且，最近已有临床试验对其在哮喘患者中的应用效果进行了评估。
 
　　尽管TNF-a明显参与了中性粒细胞的聚集过程，而且针对TNF的单克隆抗体可以减少气道内中性粒细胞的增多，并能稍改善患者的气道高反应性，但其在许多新近研究中的不良反应报告，使之在将来不太可能被用于重症哮喘患者的治疗。
 
　　另一个强力的中性粒细胞化学诱导物是白三烯B4（LTB4）。白三烯的合成过程，包括了LTB4的形成；而且，其中需要有5-脂肪氧合酶激活蛋白（FLAP）的参与，以便使白三烯合成途径中的相关酶得以活化。
 
　　最近，一项为期2周的安慰剂对照、交叉试验，评估了一个强力FLAP拮抗剂（GSK2190915，100毫克，每日一次），在14例中度至重度哮喘患者中的治疗作用。
 
　　入选该研究的患者存在痰中性粒细胞增多，即在两次检查中，痰中性粒细胞比例均不低于50%。
 
　　研究结果显示，尽管离体试验可见疗效，但该项治疗并不能降低受试者痰中性粒细胞数目，也没能改善其哮喘的控制状况。因此，这种治疗方法能否成为一种有效的治疗手段，仍有待观察。
 
　　虽然针对IL-6的疗法，如Toclizumab等，可有效用于全身性幼年特发性关节炎的治疗，但尚未见其在重症哮喘患者中的应用的相关研究。
 
　　已有基于实验模型的研究显示，IL-17A在严重哮喘的发病中具有核心作用。其在重症哮喘患者的诱导痰、和支气管活检标本中均显著增高；且可能导致了那些非嗜酸性粒细胞性或中性粒细胞性哮喘对激素治疗的不敏感。
 
　　因此，最近发现的一种导致哮喘对激素治疗不敏感的病因-Th17通路，引起了研究者们极大的兴趣。
 
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