脂联素在肥胖型哮喘发病机制中的研究进展

2017-11-03 来源：健客社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：脂联素是肥胖特征性物质，主要由脂肪细胞分泌。近年来的研究发现气道上皮细胞亦能分泌脂联素[3]，且肺内各种细胞均有其受体的表达[4]；

　　哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴胞和气道上皮细胞等）和细胞组分共同参与的气道慢性非特异性炎症性疾病，以可逆性气流受限、气道慢性炎症和气道高反应性为主要特征。哮喘是全球最常见的呼吸系统疾病，在不同国家有1%~18%的人群长期受到哮喘病困扰[1]，给患者和家庭带来了沉重的负担。近年来，肥胖症的患病率也呈逐年上升趋势。已有研究表明，肥胖症和哮喘病之间存在一定的相关性[2]，肥胖症是哮喘的危险因素。2014年全球哮喘防治创议（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）指南已将肥胖型哮喘作为一种新的哮喘分型提出[1]。

　　脂联素是肥胖特征性物质，主要由脂肪细胞分泌。近年来的研究发现气道上皮细胞亦能分泌脂联素[3]，且肺内各种细胞均有其受体的表达[4]；肥胖症和哮喘患者的脂联素水平均较正常人下降[5-6]。那么，脂联素是否介导了哮喘（特别是肥胖型哮喘）的发生和发展呢？本文旨在探讨脂联素在哮喘（特别是肥胖型哮喘）发生发展中的作用机制，以为哮喘患者的防治提供更多的思路和理论依据。

　　一、脂联素及其受体

　　脂联素于1995年被Scherer等首次发现，基因全长约17kb，位于3q27染色体上，由3个外显子和2个内含子构成[7]。脂联素单体由247个氨基酸组成，包含4个结构域，从N端到C端依次为氨基端的信号序列、一段非同源序列、胶原结构域和羧基端的球形结构域；在血清中主要以两种形式存在，分别为全长结构的脂联素单体和球型结构域。球形结构域对比全长结构的脂联素具有更高的生物学活性，在机体代谢过程中能起保护作用，具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抑制肥胖、抑制炎症反应、调节骨生成、抑制肿瘤生长等生物学功能[8]。近年来的研究表明，气道上皮细胞亦能分泌脂联素，并通过自分泌或旁分泌对气道炎症反应起调节作用[3]。

　　脂联素受体主要包括脂联素受体（adiponectinreceptor，AdipoR）1、AdipoR2和T–钙黏素（T-cadherin，T-cad）[9-10]，其中AdipoR1主要存在于骨骼肌细胞表面，AdipoR2主要表达于肝细胞，T-cad主要表达于内皮细胞和平滑肌细胞。尽管肺组织不是脂联素受体表达最为丰富的器官，但也同时表达了上述3种受体，且在致敏原诱发哮喘后其mRNA表达下降[11]，提示哮喘状态可能存在脂联素抵抗[12]；同时，肥胖症小鼠的AdipoRl和AdipoR2表达亦减少[13]。因此，脂联素抵抗可能是哮喘和肥胖的共同表现特征。从改善脂联素抵抗的角度来看，脂联素受体增敏剂或受体激动剂，可能成为肥胖型哮喘的治疗药物。

　　二、哮喘和肥胖症

　　哮喘是最常见的慢性气道炎症性疾病，根据炎症反应和病理改变的不同而被分为变应性哮喘和非变应性哮喘，二者之间的气道炎症具有显著差异。变应性哮喘患者的气道内可见大量嗜酸性粒细胞浸润，以分泌白细胞介素（interleukin，IL）–4、IL-13等细胞因子为主；非变应性哮喘患者的气道中可见大量中性粒细胞浸润，以分泌IL-8为主。目前对哮喘发病机制的认识主要来源于对变应性哮喘的相关研究，认为以Th2辅助细胞占优势的Thl/Th2失衡是哮喘发病的一个重要机制，表现为Thl辅助细胞功能相对抑制，Th2辅助细胞功能相对亢进，进而导致嗜酸性粒细胞的数量和免疫球蛋白E的合成增加，以及Th2辅助细胞因子如IL-4、IL-13等产生增多。但新近的研究表明，并非所有类型的哮喘均是由Th2辅助细胞分化偏移所致[14]。

　　近10年的流行病学资料表明，肥胖症和哮喘之间存在一定的相关性[2，12]：肥胖症能增加哮喘的发病率，加重哮喘的临床症状，降低治疗的反应性，增加难治性哮喘的发生率[15]；而肥胖症患者在减肥后，哮喘的临床症状和肺功能均可得到明显改善，且机体对糖皮质激素的敏感性也能得到明显提高[16]。因此，肥胖症可能是哮喘的危险因素之一。2014GINA将肥胖型哮喘作为一种新的哮喘表型提出，因为肥胖型哮喘与其他表型的哮喘相比，症状更重，气道反应性更高，气道重塑发生更早，糖皮质激素治疗效果更差。目前对于肥胖型哮喘可能发病机制的探讨仍存在较大争议。有研究表明，肥胖症患者血清中的肿瘤坏死因子–α（tumornecrosisfactor，TNF-α）、IL-6和瘦素水平升高，脂联素水平下降，气道以中性粒细胞浸润为主，表现为非变应性系统性炎症[17]。肥胖症引发哮喘可能存在多种机制，与机械性因素、系统性炎症、脂肪因子和肥胖相关合并症等有关[12，14]。

　　三、脂联素与肥胖症

　　作为参与炎症反应的主要细胞，巨噬细胞存在两种不同的表型：一种是经典活化的M1型巨噬细胞，主要通过分泌TNF-α、IL-6等促炎因子来促进炎症反应发生；另一种是选择性活化的M2型巨噬细胞，主要通过表达IL-10、IL-1RA等抗炎因子来发挥抗炎作用。与肥胖相关的脂肪组织炎症反应主要表现为M1型巨噬细胞浸润[18]。M1型巨噬细胞是高度炎症反应性单核细胞，能够释放促炎和趋化因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6和单核细胞趋化蛋白1）进入到血液循环中，这些重要的炎症因子可使肥胖症患者处在一种“系统性炎症状态”中[19]。

　　脂联素是一种抗炎脂肪因子，它一方面抑制促炎因子TNF-a、IL-6和核因子KB的分泌，一方面诱导抗炎因子IL-10、IL-1受体拮抗剂的活化[20]。另外，脂联素还能促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型转化，促进T辅助细胞从Th1向Th2偏移，从而增强机体的免疫力和抗炎能力[21]。尽管脂联素是脂肪细胞分泌最多的脂肪因子，但在肥胖症个体血清中的浓度反而明显下降，可能原因有：在肥胖状态下，脂肪组织过多表达的促炎因子（IL-6、TNF-α）抑制了脂联素mRNA的表达[22]；脂肪组织因供血不足而使脂肪细胞缺血坏死，巨噬细胞浸润并产生TNF-α和IL-6等炎症因子，使局部脂联素的旁分泌受抑制[23]。脂联素水平下降，抗炎作用减弱，巨噬细胞向M1型转化，Th辅助细胞向Th1偏移，TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌增多使肥胖症患者处于慢性炎症状态；同时，增多的促炎因子又反过来抑制脂联素的分泌，使脂联素的抗炎作用进一步减弱，由此形成恶性循环，从而为哮喘的发生和发展提供合适的免疫学环境。因此，减轻体重是中断炎症反应的关键措施，有助于预防和控制哮喘的发生和发展。

　　四、脂联素与肥胖型哮喘

　　Shore等[11]对BALB/cj小鼠进行的研究表明，外源性脂朕素能降低过敏原诱发的气道炎症和气道高反应性。Medoff等[24]对脂联素缺陷小鼠和野生型小鼠进行的对比研究表明，脂联素缺陷小鼠在被卵清蛋白致敏后比野生型小鼠表现出更为严重的嗜酸性粒细胞积聚、肺动脉血管肌化和肺动脉高压。以上动物实验研究均证实脂联素在气道炎症和气道高反应性中发挥着气道保护作用。陈秀珍等[25]的研究发现，与正常体质量型哮喘小鼠相比，肥胖型哮喘小鼠血清和肺组织中的脂联素水平更低，气道阻力更高、炎性反应更重，提示低脂联素水平可能是肥胖加重哮喘的重要因素。朱述阳等[26]亦发现，肥胖型哮喘小鼠脂联素mRNA的表达较正常体质量型哮喘小鼠明显减少，支气管壁厚度更高，气道炎症细胞浸润更明显，提示脂联素表达下降参与了肥胖型哮喘的病理生理过程。但也有研究表明，脂联素在哮喘的炎症反应中并没有起到保护作用，而可能通过抑制Th1炎症反应，增强Th2炎症反应来加重过敏反应[27]。

　　临床研究亦表明，血清脂联素浓度与哮喘的发病相关，低脂联素血症是比体质指数更为重要的女性哮喘危险因子，高脂联素血症能够预防女性哮喘的发生，在吸烟人群中尤为明显[28]。Ding等[5]对120例哮喘患者和120例对照组人群进行的研究表明，哮喘患者在哮喘急性发作时脂联素水平较正常对照组明显降低，IL-6和TNF-α水平明显增加，故脂联素水平下降可能成为哮喘未被控制的炎症指标。对于肥胖型哮喘患者而言，脂联素水平进一步下降，哮喘症状更加严重。AbdulWahab等[29]对肥胖和非肥胖型哮喘患儿进行的前瞻性对照研究表明，肥胖型哮喘患儿血清脂联素水平比非肥胖型哮喘患儿低。而肥胖型哮喘患儿在体重减轻后，血清脂联素水平增高，支气管痉挛发生率降低，哮喘相关症状减少[30]。daSilva等[31]的研究亦表明，减重后脂朕素增加是肥胖型哮喘患者肺功能改善的独立预测因子。由此可见，肥胖症可能通过促进脂联素的降低而进一步加重哮喘。但也有学者认为血清脂联素与哮喘之间无相关性[32]。

　　五、总结和展望

　　综上所述，大量研究已证明脂联素在哮喘患者血清中的水平低于非哮喘患者，且在肥胖型哮喘患者中的水平更低，这可能就是肥胖症患者哮喘患病率增加或哮喘严重程度增加的原因之一。因此，脂联素可被作为哮喘的独立预测因素，也可成为判断哮喘严重程度的指标之一。鼓励肥胖症患者减肥可作为预防和治疗哮喘的重要手段之一；脂联素、脂联素受体增敏剂或受体激动剂也有望成为新一类的抗哮喘药物。随着对哮喘发病机制研究的深入，相信更多涉及通路靶点的药物会被发现。

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