儿童支气管哮喘的早期诊断思路 支气管热成形术治疗支气管哮喘研究进展

　　儿童支气管哮喘的早期诊断思路

　　支气管哮喘（哮喘）是小儿常见的慢性肺部疾病，近年来发病率在世界范围内呈逐年上升的趋势。总体发病规律为发达国家高于发展中国家，城市高于乡村，沿海地区高于内陆。美国、英国、澳大利亚、新西兰等国的哮喘发病率在10%～30%。自1990年起，我国每10年对城市0~14岁儿童进行一次大规模的哮喘流行病学调查，1990年的累计哮喘患病率平均为0.98％，2000年平均为1.97％，较10年前增加了1倍。2010年第3次全国儿童哮喘患病率调查显示，我国城市儿童哮喘患病率已达3.02%。

　　我国儿童哮喘患病率持续增高，已引起儿科医务工作者、卫生主管部门及家长们的高度重视。由于我国儿童人口基数较大，加上“二孩”政策的放开以及儿科专业医师的短缺，使我国儿童哮喘的防控面临着巨大压力。然而，儿童期哮喘不同于成人，早期确诊及规范化治疗和预防可以达到完全控制甚至痊愈，不会影响哮喘儿童正常的生长和发育。因此，儿童哮喘的早期确诊及规范治疗意义深远。

　　提高家长的认知及治疗依从性

　　由于儿童哮喘在诊断及治疗上的特殊性，单靠儿科专科医师是难以实现的。其中，家长对哮喘的认知及治疗的依从性对早期确诊和规范化治疗至关重要。

　　早期诊断必须建立在早期就诊的基础上。而能否早期去医院就诊，需要家长对儿童哮喘的症状及其他相关知识有一定的了解。因此，在全社会广泛宣传儿童哮喘的防治知识，使家长能在第一时间带患儿就诊非常重要。自1998年世界卫生组织设立“世界哮喘日”以来，每年在哮喘日期间相关部门都会开展各种宣传活动，通过媒体的宣传、医疗机构的权威发布以及各级医务人员的义诊活动等，期望能够引起家长对儿童哮喘的关注和重视。当家长对儿童哮喘的防治知识有了一定认知后，才可能在患儿出现哮喘症状的第一时间去医院就诊，这是儿童哮喘早期诊断的第一环节。

　　对于家长而言，要对儿童哮喘的发病年龄、季节、诱因、症状、既往史及家族史等有所了解，以此可对儿童的哮喘风险做出早期评估，以便能及时去医院就诊。（1）发病年龄及季节：儿童哮喘的高发年龄为1~6岁，初次起病年龄多在3岁以下，学龄期后逐渐下降。发病季节以冬季高发，其次为换季时节及秋季。（2）发病诱因：小儿哮喘尤其是婴幼儿哮喘的发病诱因主要是呼吸道感染，故容易误诊为各型呼吸道感染性疾病；剧烈运动、烟雾及异味刺激、过甜或过咸饮食、暴露于灰尘（螨、蟑螂）环境等也是较常见的诱因。（3）发作症状：咳嗽、呼气性呼吸困难、喉部闻及“咝咝”的喘鸣声是其典型的临床表现，早期可伴有流泪及打喷嚏。上述症状可突然出现或迅速停止（又称突发突止），这是本病区别于其他肺内炎症的重要特点。发作时如减少诱因刺激、保持安静及离开原有环境予以良好通风，常可使轻度哮喘症状自发性减轻或消失，反之则可使症状突然加重。（4）既往及家族过敏史：一、二级亲属中如有哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎病史，或患儿有湿疹、过敏性鼻炎等，会使哮喘的风险明显增加。

　　医生要有明确的诊断思路

　　对于儿科专科医师而言，若做到儿童哮喘的早期确诊，不仅要及时学习、领会和掌握哮喘的诊治进展，更重要的是把握好儿童期哮喘的临床特点、诊断方法和诊断思路。儿童期哮喘的诊断难点主要是6岁以下儿童及不典型哮喘。

　　6岁以下儿童哮喘诊断困难的原因在于：（1）诊断主要依赖于病史、症状及体征，没有较特异的辅助检查；（2）能引起喘息症状的疾病在该年龄组较多，尤其是病毒感染。后者引起的喘息发作与哮喘难以鉴别，有时不得不需要较长时间的跟踪随访才能最后下定论。据一项长期随访的出生队列研究结果显示，50%以上的儿童在3岁以前至少有过1次喘息发作。可见许多喘息仅是“早发的暂时性喘息”，日后并未发展成哮喘；由于喘息性疾病的临床自然表型在婴幼儿期尚未充分显现，是暂时性喘息还是哮喘尚需日后观察，这无疑给早期诊断带来了困难；（3）对哮喘诊断有一定帮助的辅助检查，如肺功能测定、气道激发试验、呼出气一氧化氮测定、诱导痰液分析等，在婴幼儿中受到设备条件及患儿配合的限制；（4）先天性气道或血管等发育异常引起的喘息主要见于该年龄段儿童。详细诊断思路如下。

　　01详细询问病史，注意儿童哮喘特征

　　“早发的暂时性喘息”，日后并未发展成哮喘；由于喘息性疾病的临床自然表型在婴幼儿期尚未充分显现，是暂时性喘息还是哮喘尚需日后观察，这无疑给早期诊断带来了困难；（3）对哮喘诊断有一定帮助的辅助检查，如肺功能测定、气道激发试验、呼出气一氧化氮测定、诱导痰液分析等，在婴幼儿中受到设备条件及患儿配合的限制；（4）先天性气道或血管等发育异常引起的喘息主要见于该年龄段儿童。详细诊断思路如下。

　　喘息儿童如具有以下临床表现时高度提示哮喘的可能性：（1）多于每月1次的频繁发作性喘息；（2）活动诱发的咳嗽或喘息；（3）非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽；（4）喘息症状持续至3岁以后；（5）抗哮喘治疗有效，但停药后又复发。

　　02注意不典型体征

　　典型的哮喘发作时，体征是“双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长”。查体时双肺闻及确切的哮鸣音，往往是医生怀疑哮喘的最初线索，有此体征的提示并通过详细询问患儿的既往发作史、诱发因素、个人过敏史及家族史等，依据儿童的诊断标准则不难诊断。但是有些哮喘患儿来诊时，哮鸣音听不到或不确切，而家长也没有主动提供既往喘息的病史，这类哮喘患儿极易被漏诊或误诊。重症哮喘时由于肺内通气不足，哮鸣音可减弱或消失；有些轻度哮喘患儿，其肺内哮鸣音变化较快，可突然出现也可突然消失，该类患儿往往在就诊前有哮鸣音，但就诊时哮鸣音可能已经消失；有些较小婴幼儿的肺内哮鸣音容易受痰鸣音、干鸣音或水泡音等影响而被掩盖，查体时未能闻及，因此给该类患儿的早期正确诊断带来困难。轻度或初发的哮喘患儿，由于病情较轻或家长忽视，就诊时家长往往不能主动提供“喘息”的病史，如果医生不注意询问，特别是在就诊时肺内未闻及哮鸣音的情况下容易漏诊。临床医生应注意全面询问病史，对病史中疑似哮喘的患儿，要认真检查肺部体征，如果当时未闻及哮鸣音，亦勿轻易排除哮喘的诊断，而应进行定期随访。当肺部体征与胸部X线检查不相符时，应注意除外哮喘。哮喘时胸部X线检查常显示双肺透过度增强、气肿等改变，肺肝界下移。

　　03注意鉴别诊断

　　试验性治疗是对临床上疑似哮喘的儿童予以支气管舒张剂及抗炎药物（激素、白三烯调节剂）治疗，观察患儿喘息症状或哮鸣音是否减轻。该方法非常有助于5岁以下儿童哮喘的诊断，尤其是临床上疑似哮喘的婴幼儿。如果试验性治疗有效且能除外其他疾病引起的喘息和咳嗽，则可考虑哮喘的诊断或按照哮喘予以治疗。如果用吸入性糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂或支气管舒张剂治疗无效，则哮喘的诊断需要重新审定。

　　04恰当运用试验性治疗

　　临床上能引起小儿喘息或长期咳嗽的疾病较多，在诊断儿童哮喘时必须除外其他疾病的可能。对于出生后1～2个月就出现喘息的患儿，应首先除外有无气道发育异常等，而不能首先考虑哮喘；反之，如果3岁前既往健康小儿出现喘息（除外气道异物），则应首先考虑哮喘，然后再考虑其他疾病。婴幼儿的急性喘息（第1次）常见于急性毛细支气管炎、哮喘首次发作、气道异物、支气管炎/肺炎、过敏症（如食物过敏等）等；反复喘息常见于哮喘、咽/气管软化、慢性肺疾病（新生儿期呼吸系统疾病后）、先天异常造成的气道狭窄（如血管环等）、异物吸入、胃食管反流、闭塞性细支气管炎、肺结核、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化等。6～11岁儿童哮喘应与慢性上呼吸道咳嗽综合征、异物吸入、支气管扩张、原发性纤毛不动障碍、先天性心脏病、支气管肺发育不良和囊性纤维化等相鉴别。

　　支气管热成形术治疗支气管哮喘研究进展

　　支气管热成形术（bronchialthermoplasty，BT）是一项新的具有较高安全性的支气管镜下治疗技术，具有显著减少气道平滑肌（airwaysmoothmuscle，ASM）、降低ASM收缩力[1-5]、改善支气管哮喘（哮喘）控制、提高患者生活质量、减少药物使用等效果[6-9]。我国于2014年正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，其疗效与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实[10-13]。本文就BT在哮喘中的应用及其研究进展综述如下。

　　一、BT的作用机制

　　哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病，与气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑有关。ASM是支气管收缩的效应器，由于炎症的刺激和哮喘发作时ASM反复痉挛等原因，ASM数量增多、体积增大、收缩力增强，可导致气道口径缩小、气流受限程度加重，部分气流受限甚至变为不可逆性。ASM增生程度与哮喘严重程度呈正相关[4，14-16]。

　　有研究结果显示ASM缺失并不导致生理缺陷，故推测其无重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有学者提出如果将ASM去除，那么其所致疾病可能被治愈而不导致其他明显生理改变[17-18]。

　　BT是一种通过特殊导管电极在指定部位释放射频能量的技术。射频能量转换为热能作用于细胞，可导致细胞膜溶解、蛋白变性、水分蒸发及组织凝固性变性坏死。通过严格控制接触部位、温度、时间及能量等参数，可造成特定部位气道壁上皮细胞脱落、腺体损伤以及ASM凝固性变性坏死，一段时间后，上皮细胞和腺体可修复再生，而ASM退化、消失或被成纤维细胞取代[1-2]，从而达到治疗哮喘的目的。

　　二、BT相关研究

　　1.动物实验及体外实验：最早的BT动物实验由Danek等[1]开展，发现以65℃及75℃烧灼犬气道壁可有效减少ASM，且气道反应性随ASM减少而下降，效果稳定维持3年。Brown等[2]通过烧灼犬气道再次验证BT后气道反应性下降，并观察到气道管径轻度增加，而肺顺应性无明显改变。Cox等在肺癌患者肺叶病理切片中也观察到了BT后ASM的减少[4，19]。通过这些实验，研究者们逐渐认识到BT具有有效减少ASM的作用。

　　随后Dyrda等[20]用不同温度烧灼牛气道壁，发现55℃及以上温度烧灼后气道收缩能力受到明显抑制，而气道舒张不受影响，提出BT可改变肌动蛋白与肌球蛋白特性的假说。该假说认为肌动蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纤维收缩，虽然实验中不能观察到明显的组织病理学改变或细胞凋亡，但因蛋白对温度较敏感，蛋白特性已被改变，从而导致了ASM收缩能力的下降。

　　这一系列动物实验及体外实验不但为BT治疗哮喘提供了理论依据，还初步证实了BT的安全性，明确了烧灼时间、烧灼温度及烧灼部位等关键参数，为BT应用于人体打下了基础。

　　2.临床实验：2004年Miller等[4]在8例肺癌患者中成功实施了BT，这是最早将BT应用于人体的报道，证实了人体对BT的良好耐受性。随后开展的具有较大影响力的几项临床研究包括：可行性研究[21]、哮喘干预研究（asthmainterventionresearch，AIR）[6]、重度哮喘研究（researchinsevereasthma，RISA）[22]及哮喘干预研究2（asthmainterventionresearch2，AIR2）[8-9]。BT具体操作步骤既往综述中已有涉及[23]，故本文不再详述。值得注意的是，即使治疗效果未达预期，已行BT部位也不应再次行BT治疗。BT治疗一般分3期进行，下一次BT前需全面评估患者是否从上一次BT中恢复，必要时推迟治疗[24]，以免增加风险。有研究者建议BT术前应用全身糖皮质激素以减少水肿、炎症等不良反应[21]，也有研究者认为术中应用药物减少腺体分泌，可降低手术难度[25]，但目前尚无明确的BT术中及围手术期管理方案。几项BT治疗哮喘主要临床研究的纳入标准、研究特点与结果见表1、2。

　　各项研究结果均提示，BT术后短期内哮喘恶化风险增高、呼吸道不良反应增多[6-9，21-22]，包括术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳痰、夜间憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不张及肺脓肿等，术后还可出现发热、头痛、声嘶等非典型症状[6-9，21，25]。这些症状一般在7d内可明显缓解，因此需在术后7d内加强随访。中重度哮喘患者BT术后约3.4%需要住院治疗，重度哮喘患者则有约15.6%需要住院治疗，住院率与术前哮喘严重程度密切相关[8-9，22，26]。因此，所有行BT治疗的患者，术前应尽可能将哮喘控制在最佳水平，并确保术中及术后密切监护生命体征。目前所有研究均未观察到BT术后长期并发症[25，27]，支气管镜及高分辨率CT均未发现BT后支气管扩张或气道狭窄等气道结构改变[6-9，21，26]。

　　根据这些研究，2010年美国食品药品监督管理局（foodanddrugadministration，FDA）批准将BT用于18岁以上、应用足量ICS和LABA后症状仍控制不佳的重症哮喘患者。且鉴于目前研究纳入患者的局限性，肺气肿及囊性肺纤维化等肺部疾病、近期哮喘急性发作、FEV1占预计值%＜65%、反复肺部感染、使用抗凝药等任何可能增加BT治疗风险的情况均应视为BT禁忌证[23]。

　　3.最新进展：近2年来国内外发表了多篇BT相关综述或荟萃分析文献[23，28-37]，对BT既往研究结果进行了深入挖掘与再思考，也让越来越多的人认识到BT的疗效与安全性。全球哮喘防治创议（globalinitiativeforasthma，GINA）在2011年的《全球哮喘处理和预防策略》中曾提及BT是治疗重症哮喘的一种可选手段，但证据等级仅为D。随着近年来不断涌现的研究结果，GINA在2014年及2015年的指南中将BT的证据等级提升为B，与抗IgE治疗、口服糖皮质激素等并列为哮喘的一种常规治疗手段，建议在部分成人重症哮喘患者中应用，但仍提醒临床工作者需谨慎选择患者。

　　Facciolongo等[38]2015年新报道了1例BT后短期内反复肺不张的病例，发现肺不张主要由纤维蛋白、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞和支气管上皮细胞等组成的黏液栓导致，推测与BT刺激支气管黏膜炎症反应、改变微血管结构、促进炎症介质释放等密切相关。Balu等[39]报道了1例BT后3d肺脓肿的病例，但不能明确肺脓肿是否由BT引起。自2014年我国批准BT临床应用以来，国内多家医院先后开展了该项技术，但目前国内的BT病例报道较少。杨震等[40]汇报1例BT治疗重症哮喘的病例，介绍了BT治疗的经验，证实BT可改善哮喘控制及患者肺功能，术后患者仅出现轻微胸痛、发热等短期并发症。

　　Thomen等[41]通过CT及3He-核磁共振技术定量分析重症哮喘患者肺通气缺损，发现与健康人相比重症哮喘患者肺通气缺损更大，肺段间通气缺损变化也更明显，而BT后患者肺通气缺损可有明显减少。该定量分析技术可能成为指导阻塞性肺疾病临床治疗的一项有效手段。Kirby等[42]利用光学相干断层扫描技术（opticalcoherencetomography，OCT）及组织活检随访2例BT后患者2年。其中1例患者术前气道上皮炎症明显，术后气道出现大量分泌物与上皮细胞脱落，术后3周及6周时上皮下胶原蛋白沉积较厚，6个月及2年时气道上皮炎症再发，气道壁较6周时明显增厚，哮喘症状再发，FEV1较前恶化。另1例患者术前气道上皮无明显炎症，术后3周气道壁仅一过性水肿，6个月及2年时气道上皮及上皮下胶原沉积正常，气道壁2年后仍明显比术前更薄，哮喘症状及FEV1改善效果持续2年。该研究可能提示BT疗效与气道炎症、胶原蛋白沉积及气道壁厚度相关。

　　Chakir等[43]利用组织活检对17例BT术后患者进行随访，发现BT术前患者气道I型胶原蛋白沉积厚度达（6.8±0.3）μm，术后2~14周减少到（4.3±0.2）μm，且在术后7~22周维持于（4.4±0.4）μm。可见BT不仅减少ASM，还可减少气道胶原蛋白沉积，但哮喘症状的改善与组织病理学改变间的具体关联有待进一步研究。Denner等[44]通过组织活检与肺泡灌洗随访了11例患者，发现BT后ASM肌动蛋白表达减少，且肺泡灌洗液中转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）浓度下降，调节激活正常T细胞表达和分泌因子（regulateduponactivationinnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES）浓度下降，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）浓度增加。可见BT确实对肌动蛋白、气道炎症及细胞凋亡等多方面产生影响，但完整的信号通路及该影响是否长期存在仍有待研究。Keglowich等[45]报道ASM除产生炎症因子导致气道炎症加重外，还产生促血管生成因子促进气道重塑。BT通过减少ASM从而减少血管生成因子的产生并延缓气道重塑也可能成为BT治疗哮喘的一项作用机制。

　　Bicknell等[46]统计临床患者的BT治疗效果后发现仅50%患者实现治疗降级、哮喘控制及发作减少等临床获益，并未达到AIR2研究所报道的73%，可能因为临床患者中存在部分不符合AIR2试验纳入标准且病情更重的患者。其他正在开展的临床研究包括：BT治疗重度持续哮喘的研究[47]、BT对神经及气道黏膜影响的研究[48]及BT作用靶点的研究[49]，但目前尚无结果汇报。

　　另外一些研究则从经济学角度阐述了BT的作用[50-52]，认为从长远看，BT治疗重症哮喘是符合经济学效益及患者需求的。但由于患者病情严重程度、治疗意愿、医疗保险、各国医疗花费上的不同，该结果不应直接借鉴，符合中国国情的BT经济学研究仍有待进行。

　　三、总结与展望

　　目前治疗哮喘主要通过药物减轻气道炎症和松弛支气管平滑肌起作用，无法逆转哮喘引起的气道重塑，因此无法从根本上阻止哮喘患者病情迁延恶化[53]。BT是哮喘治疗的一种有力补充，是哮喘患者个性化治疗的新选择[54]，具有减少哮喘发作、改善哮喘控制、提高患者生活质量、减少药物使用等疗效，效果可稳定维持5年以上[55]，从长期来看还可有效减轻个人与社会的经济负担[50]。BT有短期增加哮喘发作及呼吸系统不适的风险，但目前未发现远期并发症或支气管结构改变。其治疗哮喘的机制是多方面的，目前被广泛认可的机制包括ASM减少及ASM收缩功能改变，其他可能的机制还包括气道上皮细胞改变、胶原蛋白沉积减少、炎性介质分泌减少、血管生成减少、细胞凋亡改变及气道神经末梢改变等，但这些机制均有待进一步研究证实。

　　目前的BT相关研究最长随访时间仅为5年，且部分研究不能排除主观因素对结果的影响，需谨慎解读其相关结果[56]。BT的疗效与安全性仍需更长期的随访结果、大样本且设计严谨的随机双盲实验以及临床患者的登记研究来证实。患者选择范围、术中与围手术期管理、术后撤药方案及疗效监测指标的选择均有待进一步改进。

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