小儿哮喘常用药物 患儿值得试试

　　哮喘是儿童期最常见的慢性疾病，哮喘治疗药物分为控制药物和缓解药物。控制药物需长期每日使用，包括吸入型糖皮质激素（ICS）、白三烯调节剂及茶碱等。缓解药物为按需使用，以期快速缓解喘憋症状，常用药物有β2受体激动剂、抗胆碱药物及短效茶碱等。

 

　　1糖皮质激素

 

　　目前国内外学者均认为糖皮质激素（GCS）是最有效的抗炎药物。本品主要作用机制包括：①干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；②抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；③抑制细胞因子的合成；④减少微血管的渗漏和抑制腺体的分泌，从而减轻支气管黏膜充血，改善气流受限；⑤增加细胞膜上β2受体的合成；⑥降低气道高反应性。GCS主要用药途径有静脉、吸入及口服。静脉注射用于重度哮喘急性发作，首选甲泼尼龙，其抗炎作用迅速（用药后30分钟血药浓度即达峰值）、强效（是氢化可的松的5倍）、持久，且几无水钠潴留，短期使用不会影响肾上腺皮质功能。也有学者主张首选氢化可的松，因为它是天然短效GCS，直接起效，作用迅速。

 

　　2006年全球哮喘防治倡议(GINA)[1]提出，考虑到长期使用的不良反应，无论是呼吸道病毒感染诱发或其他原因所致的哮喘，仅重度哮喘急性发作的患儿给予口服GCS。

 

　　ICS是儿童哮喘长期控制治疗的首选药物[2,5]。

 

　　ICS与全身用GCS相比，有如下优点：①局部抗炎作用强，低剂量即有显著的抗炎作用；②经呼吸道吸入，生物利用率高，消化道吸收率和肝首过代谢率均低，进入血循环量少，故高效而低毒。儿童常用的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。

 

 

　　二丙酸倍氯米松局部抗炎作用强度是地塞米松的500倍，氢化可的松的300倍，泼尼松的75倍。本品为高脂溶性GCS，其脂溶性弱于丙酸氟替卡松，但明显强于布地奈德，而水溶性为布地奈德的1/140。同时其在气道内的药物晶体溶解所需的时间也较布地奈德长50倍以上。由此，吸入型二丙酸倍氯米松在气道黏膜的沉积时间延长，乃至气道黏膜局部形成GCS的“微仓库”。其可在气道中缓慢释放药物，增加局部抗炎作用的时间和强度。

 

　　布地奈德脂溶性较差，但对GCS受体的亲合力较强，同时由于布地奈德具有较高的肝脏首过代谢效应，进入体循环的药量明显减少[3]。因此布地奈德有较强的局部抗炎作用，吸入较低剂量即可产生气道局部抗炎作用。吸入气道和肺泡中的布地奈德约70%可吸收入血，并经肝脏代谢转化为无活性的代谢产物，其在肝内的代谢灭活速度比二丙酸倍氯米松快3～4倍，故布地奈德的全身不良反应，特别是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用明显减少。

 

　　1.3丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松是目前已知的在气道内抗炎度最强的ICS，具有较高的脂溶性，其脂溶性是布地奈德的300倍，而水溶性仅是布地奈德的1/350[3,4]。丙酸氟替卡松对人体肺和支气管内的GCS受体具有高度选择性，并有很强的亲和力，其亲和强度是布地奈德的2.6倍、二丙酸倍氯米松的45倍。丙酸氟替卡松口服生物利用度几近于零(<1%)，仅为二丙酸倍氯米松的1/20，布地奈德的1/10，地塞米松的1/65，因此可降低吸入用药时因吞咽和吸收所带来的全身性不良反应。当然，丙酸氟替卡松的局部选择性较强是其全身性不良反应较低的主要原因。丙酸氟替卡松常规治疗剂量，未见其对肾上腺皮质功能和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用。

 

　　2、白三烯调节剂

 

　　白三烯调节剂用于2岁以上儿童的临床疗效已得到证实[7,8]。颗粒剂型的出现使其用于6月以上幼儿成为可能。半胱氨酰白三烯（CysLT）是花生四烯酸的代谢产物，是一类重要的炎性介质。其在哮喘发病中起着重要作用，能增加嗜酸性粒细胞的游走、增加黏液分泌、增加血管通透性和气道壁水肿，导致支气管收缩。白三烯调节剂包括白三烯合成酶（5-脂氧合酶）抑制剂和白三烯受体拮抗剂，是一类新的非激素类抗炎药。其能抑制白三烯引起的气管平滑肌收缩和对气管的致炎作用，还能减少由变应原刺激所引起的气道内炎症介质的合成和释放。不仅能抑制速发相哮喘反应，且能抑制迟发相反应乃至气道重塑。目前在国内应用的主要是CysLT受体拮抗剂孟鲁司特。2006年GINA方案已将其作为儿童轻度持续哮喘长期控制治疗的单药之一；与ICS联合治疗中重度持续哮喘患儿，可以减少GCS的剂量，并提高ICS的疗效。此类药物用于儿童哮喘安全性良好。

 

　　3、β2受体激动剂

 

　　β2受体激动剂是目前临床应用最广的支气管扩张剂，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体扩张气道；减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，阻止炎性介质的释放；降低微血管通透性和增加上皮细胞纤毛功能以缓解喘息症状。β2受体激动剂分为两大类，一类为短效β2受体激动剂（SABA），药理作用持续4～6小时；另一类为长效β2受体激动剂（LABA），可持续10～12小时。2006年，GINA把吸入型SABA列为儿童急性哮喘发作的首选治疗药物[9]。我国吸入型SABA有沙丁胺醇和特布他林等，吸入型LABA有福莫特罗和沙美特罗LABA具有强亲脂性，能完全被细胞膜吸收，其侧链通过与紧靠β2受体的位点牢固结合，对支气管平滑肌细胞产生强而持久的扩张作用，其气道扩张强度是沙丁胺醇的4倍,沙美特罗是苯乙醇胺的苯丁醚衍生物，其与沙丁胺醇的区别在于具有一个很长的脂肪族侧链，该长侧链使沙美特罗的脂溶性大大提高，达到沙丁胺醇的4000倍。沙美特罗的强亲脂性使其迅速进入细胞膜脂质层，随后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，因其始动作用慢，且其与膜脂质层解离的速度也非常缓慢，所以可不断发挥作用，这也可解释其药效持久的原因。

 

　　福莫特罗也是苯乙醇胺的衍生物，对β2受体选择性增强，内在活性及其与β2受体的亲和力更高。福莫特罗的侧链也较长，其脂溶性介于沙美特罗与非诺特罗之间。从福莫特罗的化学结构可以看出，其长效作用机制与沙美特罗不尽相同。福莫特罗的中度脂溶性可使其较快进入膜脂质层，随后逐渐向膜表面释放，刺激β2受体，延长药效。福莫特罗在牛支气管平滑肌一致，而福莫特罗与β2受体的亲和力为异丙肾上腺素的21倍。可见福莫特罗的活力(内在活性与亲和力的乘积)比异丙肾上腺素强21倍，可以推测其高效及高亲和力可能是其长效作用的机制之一。

 

　　4抗胆碱药物

 

　　治疗哮喘常用的异丙托溴铵制剂仅为雾化吸入制剂，该药为胆碱受体阻断剂，对支气管平滑肌有较高的选择性，有较强的支气管扩张作用。其药理作用为通过阻断平滑肌上的M胆碱受体，从而抑制细胞内环鸟苷酸的合成；又可阻断神经节后迷走神经传出支，降低迷走神经的张力；同时能阻断气道内由胆碱神经释放的乙酰胆碱作用，降低内源性迷走神经的胆碱能对气道的收缩作用，最终导致支气管扩张和气道分泌物的减少。对于哮喘发作加重者，异丙托溴胺和SABA联合吸入所产生的支气管扩张作用优于两者单用。在哮喘病情转重考虑加用茶碱前，可先合用此两药雾化吸入治疗，以增强支气管扩张作用并维持疗效，但不推荐两者长期联用作为维持治疗。

 

 

　　茶碱类药物属黄嘌呤类药，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，也可通过释放内源性肾上腺素与去甲肾上腺素以及对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用而松弛平滑肌。茶碱除能扩张支气管平滑肌外，还有抑制细胞因子的合成和释放，抑制炎性细胞活化及免疫调节的作用，这种抗炎作用在血茶碱浓度为6～8mg/L已存在。长效茶碱对控制夜间哮喘发作有一定疗效。目前国内最常用的是氨茶碱.碱类药物血清浓度为15～20mg/L时常可见其相关毒副作用，特别是在治疗开始时，早期多见的不良反应有恶心、呕吐、易激动、失眠等；当血清浓度超过20mg/L，可出现心动过速、心律失常；超过40mg/L，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重者甚至呼吸、心跳停止致死。使用茶碱类药物时应注意监测血清药物浓度。口服茶碱类药物可与GCS联用于中重度哮喘的长期控制，可达到改善哮

 

　　喘症状、减少激素剂量的目的，尤其适用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽。静脉滴注茶碱仅限于作为儿童危重哮喘的附加治疗。合并使用红霉素、甲氰咪胍及喹诺酮类等药物时会延缓其清除，增加其不良反应；与酮替芬合用时可以增加其清除率，缩短其半衰期，应尽量避免同时使用或调整用量。

 

 

　　2006年GINA方案推荐硫酸镁为危重哮喘发作时的缓解用药，其安全性良好。药物剂量为一日25～40mg/kg（≤2g/d），分1～2次，加入10%葡萄糖溶液20mL缓慢静脉滴注(20min以上)，酌情使用1~3天。如过量，可静脉滴注10%葡萄糖酸钙溶液拮抗。

 

　　第一代抗组胺药（如苯海拉明、异丙嗪、赛庚啶和苯噻啶）只能部分阻断抗原诱导的支气管收缩反应。第二代抗组胺药（如酮替芬、西替利嗪、氯雷他定等）疗效优于第一代抗组胺药且不良反应（如嗜睡）较小。由于酮替芬对儿童认知力的不良影响和类糖皮质激素作用，现已少用。组胺H1受体拮抗剂氯雷他定为长效、低镇静作用的抗组胺药，选择性阻断作用强、起效快。西替利嗪可抑制组胺诱导的人体支气管收缩，较高浓度尚能抑制人体嗜碱性粒细胞脱颗粒，但对乙酰胆碱诱导的支气管收缩不起作用。组胺H1受体拮抗剂作为辅助控制药物，对哮喘作用有限，但有助于具有明显特应质（如伴变应性鼻炎和湿疹等）患者哮喘的控制。