噻托溴铵在幼儿哮喘或慢性咳嗽中的应用

　　在多数儿童哮喘中，吸入糖皮质激素（ICS）被认为是主要的、有效的治疗方法。然而，对于那些低到中等剂量ICS很难控制的儿童来说，很少有可供选择的方法。

　　医生和家长往往不愿意增加ICS的剂量因为其全身副作用，有时即使使用了最大剂量的治疗，有些病人仍然还是会有持续的症状。

　　噻托溴铵是一种长效吸入抗胆碱能剂，其以高亲和力结合位于气道平滑肌的毒蕈碱受体。毒蕈碱M3受体亚型被认为是主要的粘液分泌和支气管收缩的调节中介。

　　噻托溴铵减少粘液产生，通过抑制平滑肌收缩使得支气管扩张。噻托溴铵在哮喘的动物模型中的研究表现出一些额外的益处，包括抑制气道重塑和减少炎症。

　　噻托溴铵治疗成年人哮喘中，表现出来一些有利之处，但是，长期影响尚未完全确定。在儿童的哮喘中没有可用数据。在成年人单吸入类固醇中加入噻托溴铵相当于增加了一个长效β受体激动剂（LABA），且优于ICS剂量的两倍。

　　患者在高剂量ICS和LABA依旧出现不受控制的症状，但是给予噻托溴铵后可用看到明显的改善。

　　最近ClinicalPediatrics发表的一项研究显示，噻托溴铵在患有感染后闭塞性细支气管炎的患儿中具有潜在好处。

　　这是第一次在经医生诊断的哮喘或者慢性咳嗽的病人中应用噻托溴铵，并且这部分病人对支气管扩张剂和吸入性类固醇药物不敏感。这些慢性咳嗽患者并不伴有全身性疾病，如囊性纤维化或免疫缺陷。

　　病例1

　　7岁男孩，4年的哮喘和过敏病史，症状呈持续性。他曾尝试了多种药物，目前使用的是布地奈德/福莫特罗、孟鲁司特5毫克（每日）和沙丁胺醇；患者的过敏症状是可以控制住的。

　　患者表现为持续咳嗽，并且每周在运动时需要使用沙丁胺醇；其日常活动受到限制也不能上学。患者曾经在过去的一年中接受过8个疗程的泼尼松治疗和住院1次。

　　噻托溴铵加入到了他的日常方案中。1个月后，其运动耐力明显改善，肺功能检查显示第1秒用力呼气量（FEV1）从1、54L提升到1、58L。

　　在接下来的一个月，患者停掉LABA但继续服用氟替卡松以及孟鲁司特。在接下来的一年，他需要口服类固醇比一年前已经减少了50％。患者不去上课的次数大大减少的同时也不再需要住院治疗。

　　在随后的两年当中，使用强的松治疗了2个疗程，不再需要住院治疗。患者对噻托溴铵反应很好，最近3年没有任何显著的副作用。

　　病例2

　　9岁女孩，有着4年的中度持续性哮喘，使用LABA/ICS组合疗法，患者在5岁时由乙酰胆碱诊断试验阳性诊断为哮喘。患者最初的维持治疗包括莫米松/福莫特罗200微克/5微克和孟鲁司特。由于患者表现出严重抑郁症的迹象，继而停掉了孟鲁司特。

　　患者的线性增长一直在下降，从50到15个百分点，这似乎与ICS维持治疗开始的时间是一致的。

　　患者的内分泌检查都为负值，除了较低的皮质醇，这与吸入糖皮质激素抑制内源性下丘脑–垂体-肾上腺轴相关。其哮喘症状经过数月的莫米松/福莫特罗治疗得到了较好的控制。

　　因此停掉了LABA，ICS的剂量也减少，给予噻托溴铵，另外再加低剂量ICS，3个月后，给予低剂量ICS和噻托溴铵，患者FEV1提高了5％。使用该方案1年后，患者的哮喘得到了很好的控制，病情未加重，患者已恢复正常生长。

　　病例3

　　16岁女性，因慢性咳嗽就诊。患者过去3年中每天都会咳嗽，并且运动量受到了限制。患者的咳嗽症状对支气管扩张剂、类固醇或与LABA合用、或口服类固醇都没有效果。

　　曾经使用抗生素治疗过几次，包括头孢地尼和阿莫西林/克拉维酸，但是都没有好转。

　　患者对尘螨、蟑螂和枫树过敏，使用西替利嗪或者对环境进行改善，咳嗽并没有得到控制。肺部检查可听到弥散性的哮鸣音，但是心脏检查正常，患者无杵状指。

　　其拒绝进行支气管镜检查，给予噻托溴铵每天一次。1个月后，患者日常症状得到明显改善，未再咳嗽，日常运动不再受到限制。停用噻托溴铵后一周内还是会再次咳嗽，在重新服药后，患者症状消失。

　　讨论

　　儿童和成人患者治疗方面面临着不同的困难。如果使用得当，ICS通常是安全的并且具有良好耐受，不过ICS具有一些风险，比如发育迟缓、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和行为障碍。

　　另一种可替代的治疗——类固醇也并非是没有风险的。白三烯调节剂可以导致神经精神的不良影响，临床医生在联合LABA治疗时候，会比较谨慎的选择，这是由于单使用LABA药物会增加哮喘有关的死亡。

　　短效抗胆碱能药像溴化异丙托品是安全的，但这只是在治疗急性哮喘的时候被证明是有效的。

　　现在可确定噻托溴铵可以在3个不同的患者人群中受益：已维持最大药物剂量治疗无效/效果差的气喘患者；使用高剂量吸入性类固醇引起明显副作用的患者；以过多支气管黏液为主要症状且表现为慢性咳嗽的患者。

　　基于成人文献的报道，我们最初认为对于持续性哮喘的儿童患者也会从噻托溴铵治疗中受益，此外我们认为如果有与感染或全身性疾病无关的持续性咳嗽也将受益，因为介导粘液分泌的主要是M3受体。

　　几乎一半的患者使用噻托溴铵能够降低ICS的剂量或不再合并使用LABA。这一点在儿童患者中尤其重要，因为考虑到类固醇会抑制生长发育，较早使用其他药物，如噻托溴铵可改善症状，并降低总体发病率，这在这些病人中是可以经常观察到的。

　　我们研究了一个特定的患者人群：儿童呼吸科门诊患者，因此并不能推断我们的研究结果会适用于所有儿童患者。

　　噻托溴铵仅限用于干粉吸入器，在吸药辅助器中使用困难要大的多。患者的依从性没有进行测定；然而，考虑到噻托溴铵每日吸入一次比起ICS一日两次，可能会更好点。

　　该研究未测定所有患者的肺功能，因为有些患者的治疗是在无肺功能检查的诊所里进行的。在评估患者的症状持续性时，需注意的一点是，有着持续性咳嗽的病人的其他诊断可能提示其他的病因，可能噻托溴铵的治疗对这些情况的治疗并不有效。

　　总之，噻托溴铵似乎在不受控制哮喘或持续性咳嗽的儿童患者中有着很好的耐受性，并且可以考虑替代高剂量ICS或LABA。

　　这项研究显示半数以上的患者，在经过2周的治疗后咳嗽、喘息或劳力性呼吸困难具有主观性改善，而且几乎有一半在他们的肺功能检查提示有所改善。

　　对于观察到的这些变化需要进一步进行临床试验来量化，并且确定其在儿童治疗中的有效性和长期安全性。