哮喘-慢性阻塞性肺病|药物前瞻性市场分析

　　慢性阻塞性肺疾病包括肺气肿和慢性支气管炎，两种疾病都以气流受阻并呈进行性为特征。国外科学家预测，该疾病在2025年内将在全球范围内成为人类的第3大死亡原因和致人丧失正常工作能力的主要病因之一。

　　值得注意的是，约有80％～90％的慢性阻塞性肺疾病病例源自吸烟，吸烟者死于该疾病的几率较不吸烟者高10倍多。目前，越来越多的哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)患者采用固定剂量的吸入型肾上腺皮质激素、β肾上腺素受体激动剂、白三烯受体拮抗剂，从而推动了这一类药物市场的平稳增长。

　　近年来，在全球生态环境变化的影响下，多种过敏性疾病呈现出不断增长的趋势，导致了冬春季节性咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的发生率有增无减，严重影响了人类社会的生存质量。

　　《全球哮喘防治倡议》指出咳嗽、哮喘是一种慢性炎症性疾病，可导致气道反应性增高，以及慢性阻塞性肺疾病的发生。随着呼吸道疾病联合疗法的推进，以及肾上腺皮质激素和炎性介质拮抗剂两大类药物的普及应用，使许多危重患者的病情得到缓解和治疗。也推动了这类药物的市场的发展。

　　1需求带动全球市场发展

　　据流行病学调查分析，呼吸系统疾病发病率占总人口患病率的16％，全球范围内约有2、8亿人患有不同程度的季节性哮喘病，在工业发达国家表现得更为严重。5％的成人与20％的儿童已受累这一疾病。许多人长时间咳嗽久治不愈诱发支气管哮喘。在大气污染和环境恶化的影响下，我国每年有近3亿人感染呼吸系统疾病，其中咳嗽患者达5000多万人，年增长率已达到了4％。其哮喘总人数约在1500～2000万人左右。

　　哮喘发病机理较为复杂，一般认为是人体免疫力下降后，引起的细胞组织损伤或生理功能紊乱所导致的疾病。这是一种气道高反应性和可逆性气道狭窄为特征的疾病，哮喘临床特点为发作性呼吸困难，导致了刺激性咳嗽和急剧的哮喘，而部分重症咳嗽、咳痰、哮喘与慢性阻塞性肺部疾病是相互转化与交错发生的病症。这一类疾病呈区域性分布，以沿海国家、地区和工业城市发病率较高。客观上形成了以欧洲、美洲和发达地区为主流市场的消费终端。专家预测祛痰平喘药物市场将是未来20年内最具发展前途的10大药品市场之一。

　　据IMSHealth报告数据显示。2008年全球呼吸系统处方药物市场已达到了312、71亿美元，在咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病治疗药处方总体数量上升的形势下，用药金额同比上一年的289、30亿美元增长了8、09％，是仅次于抗肿瘤药、降血脂药之后居于第3位的品种。

　　在全球畅销药500强药物中，2008年在部分药品专利期满和仿制药上市的影响下，增长速度减缓，25个呼吸系统治疗药物仅同比上一年增长了10、43％，已达到了近245亿美元的市场规模(表1)，葛兰素史克的氟替卡松丙酸酯及复方制剂氟替卡松丙酸酯+沙美特罗、默沙东的孟鲁司特、勃林格殷格翰的噻托溴铵、阿斯利康的布地奈德及福美特罗+布地奈德已成为领先的六大产品，占据了82．41％的市场比重。

　　表12008年全球畅销药500强中用于呼吸系统药物市场

　　从全球医药市场来看，仿制药的比重已超过了15％，但是仍以年均10％～15％的速度迅猛增长。在国外专利药期满和多种释药技术运用的推动下。带动了激素在抗炎、抗过敏以及降低气道反应中的临床使用，使国内外仿制药的开发长足迈进，从而使呼吸系统疾病治疗药物的产品结构日趋完善(见图1、图2)。

　　2国内抗哮喘市场

　　根据中国药学会科技发展中心提供的数据，2008年22个城市典型医院用药中呼吸系统用药为13、65亿元，同比上一年增长了30、21％，是增长率超过30％的五大品类之一。

　　硫酸沙丁胺醇粉雾剂是20世纪90年代初美国Pharbita公司引入我国的品种。从此渐渐地拉开了抗哮喘吸入剂市场的帷幕，确立了以支气管哮喘抗炎治疗为首选的治疗给药方案。目前，我国临床上常用的药物主要是肾上腺皮质激素、β肾上腺素受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、M胆碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂五大类药物。进入《国家基本医疗保险药品目录》2004年版的23个抗哮喘化学名药物，有近50％为吸入剂型。

　　随着学术推广进展，更新了患者的治疗观念，逐步改变人们的给药习惯，进而推动了抗哮喘及呼吸道吸入剂用药市场的发展。国内抗哮喘药物市场上主流医院吸入剂用药金额约占抗哮喘用药的70％。虽然全身平喘药物用量较大，但吸入剂在优质优价影响下，增长速度明显高于全身用药。在抗哮喘的治疗中，吸入剂药物无胃肠道降解影响，无肝脏首过效应。能够灵活控制给药剂量直达肺部。具有用药量小、起效快、副作用小多种优势。从而已成为与传统口服用药分庭抗礼的品种。

　　据国家食品药品监督管理局(SFDA)南方医药经济研究所数据显示，2007—2008年间活跃在国内医院的平喘药物已近50个品种，在新释药技术及新给药方式的推动下。氟替卡松丙酸酯沙美特罗、布地奈德福莫特罗、孟鲁司特、氟替卡松、布地奈德、糠酸莫米松、倍氯米松、多索茶碱等药物在临床中发挥着重要作用。

　　3肾上腺皮质激素和β肾上腺素受体激动剂

　　肺部释放的粉雾吸入给药剂型主要是定量吸入气雾剂(MDI)、溶液雾化吸入剂、可溶性干粉吸入剂(DPI)。在三大品类中，定量吸入剂主导了全球哮喘吸入剂市场，布地奈德、倍氯米松、沙美特罗替卡松及氟替卡松等吸入性肾上腺皮质激素已是这一市场的当家品种，在我国已占据了平喘市场的60％以上。受学术推广和媒体宣传的影响，医生、患者对药物疗效的认知度有了不断提高，产品在消费市场上也由量变渐进地发生着质的变化。

　　3、1氟替卡松吸入剂

　　氟替卡松是英国葛兰素史克公司1990年推上市场的产品，已载入《英国药典》BP98版。经过不断的开发，采用现代化释药技术，已形成了多剂型、多适应症的系列化产品，是直接作用于呼吸系统的雾化剂药物。临床试验与应用表明，这一类药物具有很高亲和力、特异性和内在活性，起效快、不良反应小。

　　在临床学术推广下，逐渐得到了医生和患者的认可，在呼吸系统药品市场上表现出一路上扬的态势，经过10多年的市场拓展，销售份额平稳增长，其主要品牌药物已成为重磅炸弹级品种。

　　氟替卡松磷酸盐气雾剂是治疗哮喘、降低气道反应的有效吸入式药物。1996年3月27日获得美国FDA批准后上市，商品名“辅舒酮”。2000年全球性销售额达到了13、34亿美元，产品专利于2003年11月到期后。通用名药物和OTC药品纷纷上市，导致了辅舒酮处方药市场份额的一波三折。2004年已滑到11、31亿美元的低谷。随着全球市场的跌宕起伏，2008年又增长到12、39亿美元，同比上一年增长了8、97％。

　　氟替卡松吸入剂是2000年引入我国市场的药物，在我国申请并获得了行政保护授权。2005年相关专利到期后行政保护终止。目前进入我国市场的主要系列化产品有：丙酸氟替卡松原料药、气雾剂、粉雾剂、鼻喷雾剂、乳膏剂和软膏剂等。临床常用的是辅舒酮50、125和250气雾剂3个品种。辅舒酮在我国上市后，在样本医院销量有限。主要原因是这一类药物仍属高端品种，需要有个认知过程，而且竞争厂家较少，从而使增量较为缓慢(图3)。

　　3、2氟替卡松丙酸酯+沙美特罗复方制剂

　　为了最大地发挥肾上腺皮质激素对气道和肺部的治疗作用，尽可能降低全身不良反应，葛兰素史克公司在已有的吸入式激素产品的基础上，推出了新产品氟替卡松丙酸酯+沙美特罗复方干粉吸入剂。以商品名Advair/Seretide(舒利迭)上市。该药是吸入型肾上腺皮质激素和具有选择性长效β2激动剂的复方药物，通过Diskus吸入器给药达到最佳点位，可针对呼吸道炎症、气管和支气管收缩双重症状，使哮喘及慢性阻塞肺炎得到治疗。

　　氟替卡松丙酸酯+沙美特罗1998年9月8日获得FDA批准后，1999年4月率先在瑞典上市，随后在英国、德国、美国用于临床。2001年4月Advair获准在美国上市用于治疗12岁以上哮喘患者。现已成为美国市场上最畅销的吸入性哮喘维持疗法常用药物。

　　氟替卡松丙酸酯+沙美特罗是由两个单一对映异构体药物成分组成的复方制剂。氟替卡松在美国和欧洲的专利已到期，而沙美特罗丙酸酯在美国的专利也于2008年到期。但该复方制剂的专利在美国和欧洲分别将于2010年和2013年到期。葛兰素史克公司利用这两个药物的复方制剂获得了专利。延长了药物的保护期。

　　目前，氟替卡松丙酸酯+沙美特罗复方制剂已成为全球抗哮喘市场中的“金标准”药物。销售市场呈现出一路上扬的态势。2007年全球性市场已达到了34、99亿英镑，同比上一年增长了5、61％。2008年，加大营销攻势后，推进了产品的快速增长，全球性市场比上一年增长了18、23％，销售额达到了41、37亿英镑(图4)。

　　2001年国家食品药品监督管理局(SFDA)批准英国葛兰素的氟替卡松丙酸酯+沙美特罗进入我国市场。商品名为“舒利迭”。随后葛兰素威康比利时股份有限公司在中国申请了行政保护，并获得授权．从而使舒利迭成为我国市场上的独家品种。近两年，葛兰素史克的舒利迭是我国市场快速增长的品种，2007年在国内22城市重点医院用药中排名第202位。2008年已进畅销药物200强排行榜之中，用药金额为8262万元。同比上一年增长了53、99％。

　　3、3布地奈德气雾剂

　　布地奈德属于肾上腺皮质激素类药物，20世纪90年代由英国阿斯利康制药公司开发。主要用于非糖皮质激素依赖性或糖皮质激素依赖性的支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病的治疗。布地奈德气雾剂是抗哮喘吸入式药物，1983年率先在新加坡上市。1997年6月通过美国FDA批准，商品名为“普米克”。从而成为唯一获准用于治疗婴幼儿哮喘的非急救激素用药。布地奈德气雾剂“普米克”是针对支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎的处方药，局部抗炎作用与丙酸氟替卡松相近。可在气道内形成脂肪酸酯，其水溶性物质与粘膜组织结合较多、且作用持久，在治疗剂量内很少发生周身不良反应，主要用于儿童及成人的哮喘维持治疗以控制基础炎症。从而在皮质激素系列化品种中占据了一席之地。

　　布地奈德投放市场以来，需求量不断增长，2007年的销售业绩已达14、54亿美元，同比上一年增长了12、54％。2008年在全球市场销售收入同比增长了2、82％。达到了14、95亿美元，在全球呼吸系统的前6大品种中占据重要份额。国内进口布地奈德品牌较多，是洋品牌中群雄逐鹿的品种(图5)。

　　布地奈德气雾剂抗炎作用强。是倍氯米松的2倍、氟尼缩松或泼尼缩松的3倍，其不良反应极少。吸入给药后在人体气管内形成有效的浓度，具有速效性、安全性和方便性。从而推动了产品的迅速开发。1994年我国已批准布地奈德进口用于临床．1995年阿斯特拉(无锡)制药在我国获得批文后生产上市。

　　布地奈德是国家推荐开发的新药产品。1996年由上海医药工业研究院、北京天衡药物研究院分别与上海信谊百路达药业、山东鲁南制药股份有限公司合作开发了布地奈德原料药和气雾剂，已获得生产批文上市。气雾剂采用微粉化工艺、三相混悬技术生产，药物粒径在5微米以下．其中85％为1~3微米，有利于肺部组织器官的吸收。由于原料药与制剂一体化生产，生产成本较低，具有较强的市场竞争力。

　　布地奈德是我国城市重点医院哮喘吸入用药市场居于第一位的品种，占据了这一市场的1/4左右，从2008年抗哮喘药市场看。布地奈德仍然居于首位。布地奈德在我国市场上已形成进口品、合资药品和国产品竞争的格局。其中合资、国产药品在市场上已牢牢占据了80％，国产品主要是上海信谊百路达药业的“宝益苏”、山东鲁南制药股份有限公司的“吉舒”，其市场份额已呈逐年增长趋势。

　　3、4布地奈德复方制剂

　　2008年全球抗哮喘药物市场上，阿斯利康的复方制剂布地奈德+福莫特罗是增长率最高的品种，同比上一年增长了27．24％。达到了20．04亿美元(图6)。据国外市场研究专家分析，阿斯利康一直在努力寻找一种可选择的、更能为患者所接受的方式来突出其产品布地奈德/福莫特罗与沙美特罗替卡松的差别，以期在市场竞争中达到共赢。布地奈德是一个糖皮质激素的抗炎作用的药物，吸入剂比全身性用药不良反应少，药物到达肺的表面后可减轻哮喘症状，阻缓病情恶化，其复合药物福莫特罗是一个具有选择性β2肾上腺素受体激动剂。对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用，药物复合后可通过不同机制、长时间的达到对呼吸道的抗炎作用。

　　布地奈德/福莫特罗是阿斯利康近两年新开发的药品。该制剂将具有抗炎作用的肾上腺皮质激素布地奈德和兼具速效、长效功能的支气管舒张剂福莫特罗这两种药物组合在单一的吸入装置中，是全球首个集抗炎、速效、长效为一体的吸入型哮喘药物。产品已通过COPD审查，在一定意义上是布地奈德的换代产品。产品上市后增长很快，随着其他仿制药生产商的福莫特罗和扎鲁司特仿制药的逐渐推出，阿斯利康的奥克斯都保和安可来已不再是该公司的主打品种。

　　2005年瑞典阿斯特拉公司的布地奈德/福莫特罗粉吸入剂在我国获得注册，商品名“信必可”。2005年8月，阿斯利康公司宣布在我国上市。该药属于高价位药物，近两年仍处于市场开发期。

　　3、5倍氯米松气雾剂

　　倍氯米松是由英国葛兰素史克公司最先研制成功的药物。早在1980年6月得到美国FDA的批准后上市，已载入英国药典BP98版、美国药典24版、欧洲药典第3版、日本药局方和中国药典2005版。倍氯米松气雾剂已经过多年的使用，随着对糖皮质激素作用机理的深入研究以及新产品的不断上市。必可酮在葛兰素史克的6个畅销的呼吸系统用药中，现已沦为普药产品，随着仿制药的上市，必可酮逐渐退出主流市场。倍氯米松双丙酸酯气雾剂“必可酮”为强效外用肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用。吸入后能增强内皮细胞、平滑肌细胞组织和溶酶体膜的稳定性。抑制免疫反应和降低抗体合成，防止组胺释放，抑制平滑肌的收缩反应。有效地控制支气管炎症的水肿从而缓解哮喘；它还能增强β-受体的激动作用。有助于气道通畅。倍氯米松是国内开发较早的品种，自1992年我国批准葛兰素重庆制药有限公司生产丙酸倍氯米松气雾剂后，1994年广州东康药业也获得气雾剂批文。目前已有多家企业具有生产文号。主要由上海信谊、上海天平制药、上海复星朝晖、广州何济公、山东鲁抗辰欣、葛兰素天津制药有限公司等企业生产。在诸多吸入式新药的推广应用下，国内丙酸倍氯米松市场增长较快，2008年在国内城市重点医院已进入抗哮喘药物前10强药物行列中。

　　3、6沙美特罗青涩市场

　　沙美特罗的通用名为羟基萘甲酸盐。是由英国葛兰素史克公司研制开发的长效β2肾上腺素受体激动剂，用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。1991年率先在英国上市，商品名为Serevent。1994年2月4日获FDA批准在美国上市，目前沙美特罗及其复方制剂已在多国上市。西班牙费斯制药公司、印度悉普拉制药公司已经受让了这个品种。随着氟替卡松丙酸酯+沙美特罗复方制剂的市场火暴。葛兰素史克的沙美特罗单方制剂市场已逐年下滑。2008年沙美特罗全球市场仅为2、63亿英镑，同比上一年下降了2、23％。目前，中国SFDA批准注册的沙美特罗吸入剂有4个品牌。1998年哈尔滨汇利药业有限公司开发了沙美特罗，SFDA批准生产原料药及气雾剂，以商品名“司多米”上市，2001年上海医药集团信谊制药总厂的沙美特罗气雾剂以“祺泰”上市。目前获准注册的药物还有英国葛兰素公司的“施立稳”、山东鲁南贝特制药有限公司的“平特”。沙美特罗具有较高的亲脂性和对β2-受体选择性。易于穿透细胞膜储存而持续发挥药效。与短效β2-受体激动剂沙丁胺醇、特布他林显示出更大的优越性。但是在沙美特罗替卡松的竞争下，沙美特罗在国内市场却不见经传，可见国内仿制药的销售模式大多采取了跟进策略，而以自己为主的临床推广能力较弱，客观上影响了产品的市场开发。

　　4、白三烯受体拮抗剂口服药市场

　　随着呼吸道用药市场的快速发展，白三烯受体拮抗剂已成为肾上腺皮质激素、β肾上腺受体激动剂竞争的药物。目前。国内批准上市的白三烯受体拮抗剂已有七个品种，分别是孟鲁司特、扎鲁司特、塞曲司特、异丁司特、普仑司特、吡嘧司特和齐留通。

　　孟鲁司特口服制剂是美国默沙东公司研制开发的药物，1998年2月30日FDA批准上市，随后在美国、英国和欧洲多国上市，商品名Singulair。孟鲁司特与人体气道中的受体能高度选择性结合，从而阻断白三烯的病理作用，适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状。能够改善慢性气道炎症，改善肺功能，控制哮喘症状，在某种程度上能从根本上治疗哮喘，从而推动了这一药物的稳定增长(图7)。

　　2000年，全球性销售额8、6亿美元，同比增长率为71、4％，从上一年的93名进入51名。随后10年来呈现出一路上扬的形势，2007年全球市场销售额为42、66亿美元，2008年同比上一年增长了1、66％。达到43、37亿美元。20世纪90年代末。美国默沙东公司的孟鲁司特片剂已进入我国市场。商品名为“顺尔宁”，随后咀嚼片、口服颗粒也在我国上市。从而更适用于2～14岁儿童哮喘的预防和长期治疗用药。2006年SFDA批准了牡丹江恒远药业有限公司生产孟鲁司特原料药、四川大冢制药有限公司生产薄膜衣片和咀嚼片，2008年5月8日批准了山东鲁南贝特制药有限公司生产原料药及其口服片剂和咀嚼片。孟鲁司特片剂2000年已在国内用于临床，近两年市场增长较快。增长率已超过了25％。此外，曲尼司特在白三烯受体拮抗剂市场上也占据了部分份额，持有曲尼司特制剂生产批件的厂商是步长集团、东北制药总厂、山西三裕制药有限公司、南京易亨制药有限公司、中国药科大学制药有限公司、杭州新星制药厂和上海新康制药厂。

　　5、前景展望

　　虽然全球的吸入制剂药物市场份额已占据了呼吸系统药物的80％以上。而新产品仍不断问世，2008年Sepracor公司在美国上市了从奈科明公司获得在美国销售权的治疗哮喘的环索奈德吸入制剂(ciclesonide，Alvesco)，与此同时，基因泰克和诺华研发的柯耐尔(omalizumab，Xolair)已经成功获准用于治疗严重哮喘，从而使这一市场更加繁荣。在我国呼吸道药物及哮喘药物市场上，吸入性肾上腺皮质激素和吸入型糖皮质激素是最为重要的一类药物。但以用药数量分析，茶碱类药物或短效β受体激动剂占据较为广泛的市场，随着白三烯受体拮抗剂厂商的大力推进，口服药物价格较低，用药方便，适应消费者的用药习惯，国内将形成吸入剂与口服制剂对垒的局面。