非支气管哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎诊断与治疗认识

　　非支气管哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎(NAEB)是引起慢性咳嗽的一个重要原因。Gibson等于1989年首先提出这一概念，随着研究的深入，NAEB越来越受到关注与重视。NAEB的临床表现为慢性咳嗽，多为刺激性干咳或咳少许黏痰，无喘息、呼吸困难症状，痰嗜酸性粒细胞(Eos)增多，肺功能正常，无气道高反应性且呼气峰流速变异率正常，糖皮质激素(以下简称激素)治疗效果良好。目前该病的病因、发病机制及其与支气管哮喘(以下简称哮喘)的关系尚未完全阐明。

　　一、流行病学

　　Brightling等于1999年首次明确NAEB是慢性咳嗽的一个常见病因(13、2％)，2005年我国"咳嗽的诊断与治疗指南"和2006年美国"咳嗽的诊断与治疗指南"均将NAEB作为一种独立的疾病列入慢性咳嗽的常见病因。

　　最近一项关于慢性咳嗽的调查尼示，在除外吸烟、血管紧张素转化酶抑制剂和慢性支气管炎后，NAEB与上气道咳嗽综合征、哮喘、胃食管反流病已成为慢性咳嗽最主要的病因。近年国外研究报道，NAEB约占慢性咳嗽的10％~30％，国内研究报道达5％～22％。研究资料多来自成人，男女比例无差别，国内外尚无有关儿童NAEB的大规模系统研究。

　　二、病因

　　与哮喘相似，NAEB可能与接触职业性过敏原(如氯胺、乳胶手套、甲醛等)或吸人常见的变应原(如螨虫、花粉等)有关，44％的患者存在潜在的职业性粉尘接触史。有研究认为，当NAEB由于职业暴露而进一步发展时，其应被看作是职业性哮喘的一个变异体，职业性NAEB应得到重视，并应将其纳人职业性气道疾病的范畴。

　　亦有由于绿干柏花粉过敏而引发的季节性NAEB的报道。一项研究发现，对雪松花粉过敏的NAEB患者特异性IgE水平显著高于对雪松过敏的哮喘患者，从而推断雪松花粉在NAEB的发病机制中发挥一定作用，但其与病原学的关系尚未得到证实。日本学者提出的变应性咳嗽与NAEB在病因、临床、病理等方面均非常相似，在口本咳嗽指南中变应胜咳嗽的定义涵盖了NAEB和诱导痰Eos正常的两类患者。

　　我国也将变应性咳嗽作为慢性咳嗽的病因提出，但定义与日本不同，未将NAEB包含在变应性咳嗽之内，最大差别在于我国的咳嗽诊断与治疗指南提出的变应性咳嗽的诊断标准不包括诱导痰Eos增多。变应性咳嗽有可能代表了NAEB的一个亚型而不是一个独立的病种，当然对此还需进一步的对比研究。NAEB与吸烟关系不明确。

　　三、病理改变及发病机制

　　NAEB的主要免疫病理学特征亦与哮喘相似，均为嗜酸性的气道炎症。NAEB和哮喘在痰、支气管肺泡灌洗和活检中Eos增多的程度相似，气道网状细胞基底膜增厚程度亦无差别。支气管肺泡灌洗中IL-5和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-csF)基因表达升高。

　　NAEB存在与典型哮喘相似的气道炎症，但却无气道高反应性，打破了Eos与气道高反应存在直接关系的观点，提示嗜酸性粒细胞性气道炎症并不是气道高反应性的唯一决定因素。其机制尚未明确。目前的资料显示：

　　1、关于肥大细胞：NAEB与哮喘的肥大细胞活化位置和数量不同，从而决定了其不同的反应性。气道高反应性和可逆性气流阻塞与平滑肌及其肥大细胞浸润密度密切相关。Brightling等的研究发现，哮喘组较NAFB组和对照组气道平滑肌肥大细胞增多，在支气管刷检样本中发现NAEB患者肥大细胞及其释放的组胺和前列腺素D2(PGD2)水平明显高于哮喘组。

　　这些证据提示，肥大细胞在哮喘患者气道平滑肌中浸润增加而导致气道高反应性和可逆性气道阻塞，而肥大细胞在上皮细胞浸润引起的慢性咳嗽不易导致气道平滑肌收缩引起气道狭窄。

　　2、细胞因子和炎性介质：NAEB与哮喘不同的气道反应与细胞因子和炎性介质相关。sastre等的研究发现，哮喘组白三烯c4(LTC4)水平明显高于NAEB组，而NAEB组前列腺素E2(PGE2)水平明显高于哮喘组。LTC4是哮喘气道平滑肌的强烈收缩剂，同时能促使气道黏液分泌增加，增加气道血管通透性，引起黏膜水肿，对气道嗜酸性粒细胞性炎症的加重有直接作用。而PGE2水平的差别可能是花生四烯酸代谢异常所致。

　　相对于哮喘，NAEB诱导痰上清液、支气管黏膜下层及外周血T细胞IL-13表达明显降低。NAEB气道内血管内皮生长因子(VEGF)水平低于哮喘者，VEGF的作用尚不清楚，可能会增加血管通透性及造成黏膜水肿进而导致气道狭窄。另有研究将NAEB患者与咳嗽变异性哮喘(cVA)患者痰上清液中s一亚硝基硫醇(SNO)水平比较发现，NAEB患者要显著高于cVA患者，因此认为SNO可能是嗜酸性粒细胞炎症中与气道高反应性密切相关的一个重要因子。

　　SNO是重要的一氧化氮(NO)供体，具有舒张血管和防止血小板粘连、聚集等生理作用。Brightling等认为，在NAEB患者中与咳嗽密切相关的炎性介质(组胺和PGD2)明显增加，而与哮喘有关的炎性介质[半胱氨酸白三烯、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)等]在NAEB与哮喘者间则无区别，且NAEB、CVA和哮喘气道黏膜均有IL一1、GM-CSF、Th2的基因表达，提示NAEB、CVA和哮喘本质也许是一致的，只是同一疾病的不同阶段。细胞因子和炎性介质对NAEB和哮喘的影响尚需进一步研究。

　　3、炎症范围：胸部高分辨率CT显示，NAEB患者气道壁的增厚程度明显薄于哮喘患者，不存在气道狭窄。NAEB的炎症范围较为局限，NAEB的嗜酸性粒细胞性气道炎症更局限于中心气道，而典型哮喘则可能是全呼吸道的嗜酸性粒细胞性炎症。这可能是NAEB不存在气道高反应性的机制之一。呼吸道黏膜基底膜增厚是哮喘的病理特征之一，是哮喘气道重塑的重要特征，但不存在于NAEB。

　　四、辅助检查

　　1、诱导痰细胞学分类计数检查：特点为安全无创、可靠、可重复性好且成功率高，是目前公认的诊断NAEB的最重要、最关键的检查。痰中Eos>3％为Eos增多。诱导痰检查是了解呼吸道炎症的理想方法，痰Eos能直接反映气道嗜酸性粒细胞性炎症状态，是诊断NAEB的重要依据。

　　在临床实践中，对肺功能和气道反应正常的患者及时行诱导痰细胞学分类计数检查，可避免延误诊断和减少不必要的检查。该检查技术已日趋成熟，对气道疾病的诊断、病情的评估及治疗的选择具有很高的价值，尤其是对慢性咳嗽的病因分析是不可或缺的诊断方法。

　　2、肺功能检查：肺功能通气正常，弥散功能正常，乙酰甲胆碱激发试验和支气管舒张试验阴性，呼气峰流速变异率正常。

　　3、呼出气NO测定(FENO)：这是一项更为简单、易操作、用来评估嗜酸性粒细胞性气道炎症的方法。FENO值在哮喘、CVA和NAEB患者中均升高，对激素敏感型患者，FENO值与痰Eos增多有较好的相关性，但一经治疗，这种相关性就会减弱。有研究显示，与痰细胞学分类计数检查相比，指导哮喘患者激素治疗时FENO值并不是一个良好的指标。

　　即便如此，呼出气中NO作为嗜酸性粒细胞炎症的一个潜在生物标记物，并不妨碍其成为慢性咳嗽诊断检查的一部分。2011年ATS推荐将FENO用于哮喘及其他气道嗜酸性粒细胞性炎症的监测，包括NAEB。FENO对NAEB和CVA患者Eos增多有着稳定的阴性预计值，因此在临床上对慢性咳嗽的初级评估中NAEB和CVA的排除，FENO检测是有价值的。虽然FENO目前还未广泛应用于临床，但可作为一种辅助手段来帮助指导NAEB的诊断与治疗。其对NAEB的诊断价值尚待开发。

　　4其他辅助检查，如ECP检测，采用荧光酶免疫法测定诱导痰或支气管肺泡灌洗液中ECP水平，NAEB患者明显升高；x线或CT检查未见异常；辣椒素咳嗽激发试验提示，NAEB患者辣椒素咳嗽敏感性高。

　　五、诊断

　　采用Irwin的慢性咳嗽解剖学诊断程序+诱导痰的方法进行病因诊断：(1)仔细询问病史和体格检查。(2)胸部x线检查。(3)戒烟或停用血管紧张素转换酶抑制剂，观察4周。(4)根据上述信息，选择进一步检查方法。包括肺功能+支气管激发试验、鼻窦X线检查、过敏评价、食管钡餐X线透视和(或)24hpH值测定，最后可做纤维支气管镜、胸部cT、鼻窦CT和非侵人性心脏检查。(5)诱导痰检查及ECP测定。诱导痰Eos计数、ECP测定是诊断NAEB的重要手段。

　　根据2009版"咳嗽的诊断与治疗指南"，NAEB的诊断标准"：(1)慢性咳嗽，多为刺激性干咳或伴少量黏痰；(2)X线胸片正常；(3)肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性，呼气峰流速日间变异率正常；(4)痰Eos比例≥25％：(5)排除其他嗜酸性粒细胞增多性疾病；(6)口服或吸入激素有效。

　　2006年美国胸科医师协会(ACCP)制定的咳嗽指南中NAEB的诊断标准：慢性咳嗽，X线胸片正常，肺功能正常，无可逆性气流阻塞或气道高反应性，诱导痰或支气管肺泡灌洗液中Eos比例升高，激素治疗有效。

　　六、鉴别诊断

　　主要与存在慢性咳嗽症状的疾病相鉴别，如典型哮喘、CVA和变应性咳嗽等(表1)。除此之外，对其他存在Eos增多的疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺嗜酸性粒细胞浸润症、过敏性鼻炎、鼻息肉、胃食管反流病、鼻后滴漏综合征和寄生虫疾病等，通过全面体检及一些必要的特殊检查可进行鉴别。

　　七、治疗

　　目前，吸入激素治疗是2006年美国胸科医师协会根据NAEB致慢性咳嗽临床实践指南推荐的一线药物疗法。(1)NAEB对激素反应良好，可单用激素吸入疗法，亦可口服。(2)二丙酸倍氯米松(250～500ug／次)或等效剂量的其他激素，2次／d，持续应用>4周。推荐使用干粉吸入剂：布地奈德干粉剂200～400μg，每日2次，应用时间一般2～4周。(3)严重者可加用泼尼松口服10～30mg／d，持续3～7d。(4)个别患者需长期吸入激素治疗以控制气道嗜酸性粒细胞性炎症。激素联合H1受体拮抗剂效果亦良好。(5)一项研究发现，激素联合孟鲁司特治疗NAEB能达到同800ug／d布地奈德相似的抗炎和镇咳效果。(6)NAEB患者应寻找过敏原或职业因素，避免接触是最佳治疗。从发病机制角度考虑，抗组胺及白三烯受体拮抗剂应是NAEB治疗的新方向，目前无明确证据，尚待进一步研究。一般治疗后咳嗽症状消失或明显减轻，痰Eos计数明显下降，咳嗽敏感性下降。治疗持续时间根据症状反应及气道炎症状况而定，尚无明确规范。

　　八、预后与转归

　　NAEB治疗后大多预后良好，多数患者短期治疗后症状消失，但也有部分患者病情出现反复。个别病例发展为哮喘、慢性阻塞性肺疾病，出现气道重塑，但目前尚无系统研究,机制不明，尚无定论。由于缺少大规模的病例，目前尚无关于NAEB自然发展史的研究。

　　对12例NAEB患者长达十年的随访提示，本病多为良性和自限性。但更大规模的研究显示，本病很少为自限性。对32例NAEB患者超过一年的随访发现，仅1例患者完全自发缓解，21例有持续症状或持续的气道炎症，3例发展为哮喘且出现气道高反应性，5例发展有不可逆的气流阻塞。

　　一项关于儿童NAEB的研究，通过脉冲振荡法和评估FENO水平发现，NAEB患儿存在轻度的可逆性气道阻塞，表明NAEB患儿的气道特征与哮喘患者相似。值得一提的是，脉冲振荡法用于检测肺功能的微小变化更为灵敏，通常儿童不能很好地配合用力呼气，因此脉冲振荡法是评估儿童肺功能的一项很好的工具。这项研究结果提示，NAEB与哮喘的关系可能是同一种疾病的不同阶段。NAEB与COPD间可能存在一定的关联。

　　现已发现，高达40%的COPD患者在无哮喘史且不存在气道高反应性的情况下，痰Eos计数升高。已报道，1例COPD患者在激素持续治疗2年后发展成不可逆的气流阻塞，该患者在吸人激素后咳嗽症状改善，但痰Eos计数却持续在较高水平。提示NAEB可能是某些COPD的前驱表现，其关系尚待进一步研究。