过敏性哮喘的致病因素

　　一、遗传性因素

　　众所周知，遗传性与过敏性哮喘发生与有密切关系，是过敏性哮喘发生的重要易感因素。据上海华山医院在1964年调查证实，50.9%过敏性哮喘患者有家族过敏疾病史，37.5%病人有家族过敏性哮喘史;国外调查表明62.6%过敏性哮喘儿童有家族过敏疾病史，31.4%患儿有家族过敏性哮喘史，提示了过敏性哮喘有着明显遗传性倾向。

　　过敏性哮喘是一种多基因常染色体显性遗传性疾病，其发病基础是特应性素质，而特应性素质遗传性又受到多种因素影响。研究发现胎儿期间在对过敏原反应中主要为Th2反应，这对避免母婴间免疫排斥有重要作用。婴儿出生后对过敏原免疫反应种类决定是否出现过敏性疾病，健康儿童对过敏原反应表现为耐受从而避免Th2反应，而过敏性哮喘患儿则可对过敏原致敏并诱导机体呈Th2反应。特应性素质具有在接触过敏原后产生高水平IgE倾向，这是过敏性哮喘最重要易感因素。通常这种特应性素质需要一段时间致敏期后才能表现出来，因此过敏性哮喘发生大多数在出生1年后才逐渐显现出来，有些甚至成年后才发病。目前对正常儿童对过敏原耐受途径及过敏性哮喘儿童耐受缺陷具体机制尚不清楚，近年研究表明儿童对过敏原免疫耐受是由分泌IL-10和TGF-β调节性T细胞所介导。

　　除高龄发病少数过敏性哮喘患者外，绝大多数过敏性哮喘患者(特别是儿童过敏性哮喘)均具有典型特应性素质，这种特应性素质导致血清总IgE水平增高和气道高反应性均与遗传性因素有关。近年研究证实在一些过敏性哮喘患儿非过敏性哮喘父母也有气道高反应性和高IgE水平存在，这是一个非常重要发现，提示了过敏性哮喘可以通过气道高反应性和高IgE水平遗传性而发病，同时也证实了气道高反应性和高IgE水平密切关系。最近发表于《自然》杂志上一项研究报告了对至少有两个兄弟姐妹被诊断患有过敏性哮喘460个高加索地区家庭进行基因组调查结果，发现这些家庭患者体内20号染色体短臂有一个区段与过敏性哮喘有着很强相关性，并锁定为ADAM33基因。有关过敏性哮喘与遗传性因素关系将在过敏性哮喘遗传性学一章中作详细介绍。

　　虽然遗传性因素使人类易罹患过敏性哮喘，但是过敏性哮喘发生还是与环境因素有重要关系，这表现人类特应性素质发生率是非常高，约占正常人群30-50%，而过敏性哮喘发病率则远远低于该水平，提示了特应性素质患者是否能发展成为过敏性哮喘与后天环境因素有着密切关系。最近一项随机调查证实在婴幼儿期(主要在1岁以内)，通过降低环境中过敏原浓度可以大大降低特应症和呼吸道症状发生率，也提示了过敏性哮喘与环境因素有着密切关系。

　　二、吸入性过敏原

　　过敏原也称致敏原、过敏原、变态反应原，是一组具有变应性抗原，是引起过敏性哮喘发病和发展重要因素。过敏原主要分吸入性过敏原和食物性过敏原，引起过敏性哮喘过敏原以吸入性过敏原为主。吸入性过敏原大多数借助空气传播，吸入性过敏原主要来源于生活环境中抗原物质，其致敏成份主要为蛋白质和多糖。就过敏性哮喘患者来讲，过敏原侵入机体途径是非常重要，吸入通常是引起致敏和过敏性哮喘发作主要途径。过敏原吸入气道后沉积于气道粘膜上，通过局部及全身免疫反应而引起气道变应性炎症。吸入性过敏原引起气道变应性炎症分致敏和致炎两个阶段。特应性患者长期接触并吸入环境中某种过敏原时，在不知不觉之中就可以产生致敏，此时机体即可对这种过敏原呈敏感状态。致敏期长短与吸入过敏原浓度和病人特应性素质严重程度有关，当过敏原浓度较高且病人特应性素质较明显时，几个月接触足可致敏，过敏原浓度低时致敏期则可长达数年甚至数十年。例如某特应性患者从低花粉浓度地区移居到高花粉浓度地区之前对花粉并不过敏，在移居后1-2年内也没有发病，但在经过数个花粉季节致敏后，当花粉季节再次来临时就可发生过敏性哮喘等变态反应性疾病。在致敏阶段，机体主要变化是气道内产生与过敏原相应特异性IgE，该IgE与气道肥大细胞有较高亲和力，对气道内嗜酸细胞和巨噬细胞也有一定亲和力。这些特异性IgE与气道内这些细胞结合形成了气道和机体致敏状态。当相同过敏原再次吸入气道时即可导致肥大细胞等激活并释放炎性介质，引起气道变应性炎症并导致过敏性哮喘发作，这就是致炎阶段。

　　吸入性过敏原种类繁多，主要分室内过敏原和室外过敏原，室内过敏原包括室尘、室尘螨、真菌和蟑螂等，室外过敏原主要包括花粉和真菌。目前已知吸入性过敏原达三千多种，其中较为重要主要有以下几类:

　　(一)屋室尘螨(Housedustmites)

　　屋室尘螨诱发过敏性哮喘是一个全球性问题，自60年代中期以来，就已通过临床观察、室尘螨浸液特异性皮试、鼻粘膜和支气管激发试验、嗜碱细胞脱颗粒试验、室尘螨特异性IgE、IgG测定和屋室尘螨特异性T淋巴细胞发现证实了室尘螨是引起世界各地过敏性哮喘等过敏性疾病主要过敏原，在4种与过敏性哮喘发病密切相关室尘螨中以屋室尘螨(dermatophagoidespteronyssinus)最为重要。屋室尘螨以人体脱落皮屑为食物，主要寄生于卧室床铺卧具、地毯或沙发上，在沿海潮湿地区室尘螨孳生具有优势，而高原和干燥地区室尘螨则较少孳生。目前已从室尘螨浸液中提纯三组纯化抗原，并制成了经WHO认可、具有国际标准高质量室尘螨过敏原浸液，采用这些室尘螨浸液对室尘螨过敏性哮喘患者进行特异性免疫治疗也取得了较好疗效，进一步证实了室尘螨是导致过敏性哮喘主要过敏原。有关室尘螨详细研究请参阅第五十九章室尘螨过敏性哮喘。

　　(二)室尘(Housedust)

　　室尘是引起过敏性哮喘主要过敏原之一，其成份非常复杂，室尘中有机成份是引起变态反应主要致敏原，有机成份主要包括人类上皮脱屑、动物皮毛和脱屑、室尘螨及分泌物、花粉、棉花纤维、植物纤维、霉菌及代谢产物、食物残渣等。室尘中无机成份也可作为一种非特异性刺激物诱发气道炎症导致过敏性哮喘发作。室尘中过敏原成份比例可因取样地点、时间不同而有明显差异。由于室尘成份复杂，很难将其一一提纯，往往把其作为一种混合抗原来处理。近年发现室尘抗原性与室尘螨抗原性酷似，在70%对室尘过敏过敏性哮喘患者血清中可查到室尘螨特异性IgE，在临床工作中也常常注意到室尘皮试阳性病人往往同时对室尘螨皮试也呈阳性反应，这些研究均表明室尘与室尘螨之间有着密切关系，提示室尘螨可能是室尘主要成份之一。在对室尘皮试阳性病人中也常常对人上皮抗原皮试呈阳性反应，提示人体皮屑也是室尘中主要抗原成份。由于卧室和卧具中室尘螨和人体皮屑较多，故来自卧室和卧具尘土抗原性比客厅等处尘土抗原性更强。

　　(三)霉菌(Mold)

　　自本世纪20年代以来就已认识到包括霉菌在内多种真菌可以诱发过敏性哮喘，甚至有人认为某些过敏性哮喘患者死亡与接触真菌有关，现经支气管激发试验、特异性免疫试验检测证实在所有真菌中霉菌是引起气道变应性炎症最主要过敏原。霉菌在世界各地大气中飘散范围较花粉更为广泛，尤其是在阴暗潮湿和通风不良居室内可有较高浓度飘散。此外也可在冰箱、湿化和加热等设备中孳生。在沿海、热带、湿润多雨和海拔较低地区，由于潮湿、温暖自然条件适宜霉菌生长，尤其在夏季，其周围环境和居室中霉菌极易孳生，室内空气中霉菌含量也常常高于花粉飘散量，引起致敏和过敏性哮喘发作机会也可高于花粉。霉菌孢子及各种产物均形小质轻，易于飘散，极易吸入支气管内引起致敏和过敏性哮喘。法国健康与医学研究院(INSERM)对1100例过敏性哮喘患者进行研究发现，体积更小霉菌孢子比花粉悬浮高度更低，更容易被人吸进呼吸道。空气中花粉浓度有很强季节性且主要飘散室外大气中，而霉菌孢子则科常年飘浮在居室空气中，由于人们呆在室内时间比室外更长，所以霉菌孢子比花粉可能更易致敏和诱发过敏性哮喘。

　　随着地区不同，大气中和室内空气中霉菌生长种类也不尽相同，通常引起致敏霉菌种类可达100余种，其中主要致敏菌种包括交链孢霉属及其分支孢属、青霉、毛霉、曲霉、根霉和镰刀霉等，特别是交链孢霉及其分支孢属是大多数地区空气中传播量最大、致敏性最强霉菌，其具有40余种抗原成份，至今尚未完全提纯。霉菌主要致敏成份是霉菌孢子、菌丝及代谢产物，以孢子含量最大，是霉菌致敏主要成份。在温带和亚热带地区霉菌过敏在夏季较为流行，但在这些地区室内外空气中可常年飘散着霉菌及其代谢产物，因此由霉菌引起过敏性哮喘既可常年性发作，也可季节性发作或常年性发作季节性加重。有关真菌致敏详细研究请参阅真菌过敏性哮喘一章。

　　(四)花粉类(Pollens)

　　花粉是人们认识最早过敏原，能引起过敏性哮喘花粉主要是以风为传播媒介气传花粉，气传花粉在空气中飘散有地域性和季节性特点。地域性是指空气中花粉种类和含量主要取决于其周围地区植物种类和数量。虽然某些轻质花粉可以随风飘散达一千公里以上，但在植物生长附近地区空气中花粉浓度通常较高，而离植物生长地区越远，空气中花粉粒数就越少。花粉飘散地域性可以解释花粉症流行往往具有地区局限性特点。近年来随着世界各国相互贸易发展，这种花粉症地域性已变得不太明显，如可以引起呼吸道强烈过敏豚草，过去仅在北美生长，现在欧洲、非洲、南美和亚洲均有发现，我国自80年代末期以来已先后在沈阳、青岛、长江流域一带发现了豚草生长，同时经大气曝片调查证实了这些地区空气中均含有不同程度豚草花粉。花粉飘散季节性与植物固定花期有关，只有在植物花期才能造成花粉飘散，这也就形成了花粉飘散季节性。这种季节性通常在一定地域内较为固定，但同一植物也可因在不同地域受气候、地理条件影响而有不同花期，从而导致花粉飘散季节有一定时差。

　　可引起过敏性哮喘花粉目前已知达数百种，其中较为重要包括豚草、梯牧草、六月草(美国、加拿大)、百慕大草(南美)、禾本科植物(欧洲)、蒿属(中国)等，这些植物均有较为固定花期。由于我国面积广阔、跨越温带和亚热带，可引起致敏花粉种类繁多，根据地区不同其种类也有较大差异。根据这些花粉飘散季节我国通常将花粉分为三大类。

　　1.春季花粉：常见春季致敏花粉包括杨属、榆属、柳属、松属、柏科、枫杨属、构属、白桦属、槭属、榛属、银杏属、悬铃木属、胡桃属、桉属、桑属。春季花粉飘散季节，我国南方在2-5月，花粉种类以松属、柏科、桉属、枫杨属为主;我国北方在4-6月，花粉种类以杨属、榆属、松属、柳属为主。

　　2.夏季花粉：我国夏季花粉以禾本科植物花粉为主，杂草和牧草类也开始增多，主要包括玉米、高粱、小麦、律草、莎草、藜科和苋科植物等花粉。夏季花粉飘散季节以6-8月为主。

　　3.秋季花粉：是温带最重要一类致敏花粉，以杂草花粉和禾本科植物花粉为主。其中主要包括豚草属、蒿属、藜科等。秋季花粉飘散季节以8-10月为主。我国北方以蒿属花粉为主要致敏花粉，其致敏性强、空气含量高，是引起我国秋季花粉症最主要致敏花粉;我国南方秋季花粉和夏季花粉相似，以禾本科植物花粉为主。豚草花粉是北美等国家重要致敏花粉，是迄今为止发现致敏性最强花粉，近十几年随着我国对外交流增多，豚草种子随着粮食等进口而被带入国内，在我国北方沿海城市、东北地区和长江流域均已发现大量豚草生长，并证实上述地区大气中飘散着数目不同豚草花粉，还发现了许多患豚草花粉症病人。由于豚草繁殖力极强，任其发展很可能成为我国重要致敏花粉，应当尽快采取有效措施控制其蔓延。有关花粉详细研究请参阅花粉过敏性哮喘一章。

　　(五)蟑螂等昆虫类

　　蟑螂已被认为是引起过敏性哮喘主要过敏原之一，据我国和美国相关学科专家研究证实，蟑螂可能是导致城市和城市郊区过敏性哮喘重要过敏原，特别是在热带和亚热带更为常见，甚至有人认为蟑螂过敏原比室尘螨过敏原更为重要。常见致敏蟑螂品种是美国蟑螂(美洲大蠊)、德国蟑螂(德国大蠊)、亚洲蟑螂(B.orientalis)、澳大利亚蟑螂(P.australasiae)和棕色带蟑螂(brown-bandedcockroach)等。以热带和亚热带地区为蟑螂主要孳生地，蟑螂引起过敏主要原因是蟑螂体表皮屑、唾液、粪便和分泌物等所含一种可以诱发过敏反应蛋白质，其过敏原成分为BlaG1、BlaG2和PerA1。据美国近年研究表明，在美国城市中心地区和近郊过敏性哮喘发病率逐年增加主要原因与城市密集生活所导致蟑螂密度增加有关，这项研究表明美国城市对美国蟑螂过敏发病率是农村地区2-3倍。美国纽约一项调查证实，在美国七个大中型城市中，儿童接触蟑螂机率越大，其过敏性哮喘发病机率就越高。有些专家推测，城市和近郊所发生过敏性哮喘中，约20-30%过敏性哮喘患者病因与蟑螂有关，而在过敏性哮喘儿童则更易对蟑螂产生过敏反应。

　　其他昆虫如飞蛾翅膀上附着物和谷象虫分泌物也可作为吸入过敏原诱发过敏性哮喘。

　　(六)动物皮毛和分泌物

　　近年来家庭中豢养猫、狗、兔、鸟等宠物增多，这些宠物分泌物、皮屑和脱毛也是导致过敏性哮喘主要致敏原之一。

　　1.猫：来自猫过敏原已成为令人关注强烈致敏原，其脱落皮毛、皮脂腺分泌物、唾液和尿液均含有过敏原成分，由猫所致过敏性哮喘已先后被特异性支气管激发试验、特异性免疫试验所证实。如在猫毛和分泌物中已提纯了FelD1纯化抗原，据美国一项调查证实接近18%过敏性哮喘急性发作与对猫过敏有关。有许多病人并不一定直接或密切接触这些宠物，仅仅与它们在同一环境即可致敏和引起过敏性哮喘发作，在豢养一只猫屋内尘土中FelD1抗原浓度可高达1500微克/克。

　　2.狗：来自狗过敏原蛋白主要有两种，Canf1和Canf2，这些过敏原特征与猫过敏原是相似。对狗过敏并不象对猫过敏那么常见，但仍然有30%有过敏史患者对来自狗过敏原呈皮试阳性反应。由于狗种类超过了100种给我们在试验中随机取样造成了一定困难，但是我们仍然从狗皮毛中提纯了过敏原成分。

　　3.其他：许多儿童在室内豢养小鼠等啮齿动物，在动物饲养工作者中已证实了啮齿动物过敏原致敏作用，发现主要与这些动物尿液中有致敏蛋白存在有关。近年来流行羽绒服、羽绒被等已经证实可引起过敏性哮喘。此外据推测现代生活中羊毛、牛绒和驼毛等制品增多也可以诱发过敏性哮喘症状，但尚未得到实验室证实。

　　(七)丝制品

　　丝纤维中丝胶蛋白是丝制品主要过敏成分主要是指用蚕丝作为原料制成丝制品如丝棉、丝绸等，特别是从事丝棉工作工人以及丝棉常常作为棉衣、棉被填充物或毛衣、地毯辅料而成为职业性过敏性哮喘和部分冬季过敏性哮喘发作诱因之一。

　　(八)其他

　　粮尘、羽毛、某些昆虫脱屑及代谢产物、棉花纤维、麻织物纤维、枕头填充物(木棉、谷糠、蒲绒等)、某些含有蛋白水解酶洗衣粉、木尘等均可以引起致敏并诱导过敏性哮喘发作。

　　三、日常生活中刺激性或有害物质

　　日常生活中可以接触到导致过敏性哮喘刺激性或有害气体包括油漆、含有化学药物杀虫剂、居室香味剂、厕所清洁剂、油烟、煤烟、蚊香烟雾、香烟烟雾、某些化妆品(现代化妆品日新月异，品种繁多，成分复杂如定型摩丝、发胶、染发剂、香水和香料等)和煤气或天然气燃烧所产生二氧化硫等。在临床工作中经常遇到过敏性哮喘患者首次发作与接触上述有害气体有关，提示这些有害气体是过敏性哮喘重要致病因素，尤其是室内装修过程中油漆、稀料、装饰材料和合成板中甲醛和苯、胶合剂、墙壁涂料、化学材料制作家具、壁纸和塑料等化学气味极易诱发呼吸道过敏症状。

　　在我国，香烟烟雾是重要室内污染源，特别是将儿童暴露于被动吸烟环境是儿童罹患包括过敏性哮喘在内呼吸道疾病重要因素，研究证实香烟烟雾可以增加儿童气道反应性，这在具有特应性素质或有变态反应家族史儿童更具危险性，香烟及其烟雾中共含有害成分1200余种，其中重要包括烟尘颗粒、CO2、CO、尼古丁、氰化氢、甲醛、氨、烟碱、Acrolein、Catechol、Benzopyrene混合物，可以增加婴幼儿和儿童罹患过敏性哮喘等下呼吸道疾病危险，并可导致过敏性哮喘患儿发作次数和发作严重程度增加。由于患儿出生后通常与母亲接触密切和在妊娠期持续性接触，因此母亲吸烟对儿童影响比父亲更大。

　　此外，现代衣料和衣服深加工中化学物质如某些合成纤维、衣料染色剂、革制品软化剂和染色剂、衣物漂白剂等、衣物防蛀剂(如樟脑类)、含有蛋白水解酶洗衣粉等也可诱发过敏性哮喘症状。

　　四、室内外空气污染

　　空气污染包括室内空气污染和大气中空气污染，其中室内空气污染是过敏性哮喘重要诱发因素。

　　(一)室内空气污染：随着生活水平提高，居室相对封闭导致室内空气对流性减少、家庭装修增多、化学装饰材料多样化增多、煤气或天然气燃烧、地毯铺设和计算机普及导致发达国家居民在居室中逗留时间延长，使得室内刺激物对过敏性哮喘患者影响越来越严重。室内污染空气包括甲醛、氡、苯、合成纤维、微生物和某些有机物等，研究证实装饰材料(大芯板、油漆、黏合剂、木材和挥发气体等)和空气清新剂中甲醛和苯可以导致气道平滑肌收缩。建筑设计不合理也是导致室内空气污染增加重要因素，已经发现在安装室内中央空调密闭办公楼，虽然由于密闭而减少了能源消耗，但是由于室内空气自然对流性减少而导致了非健康建筑物综合症(Sickbuildingsyndrome)群发病例。

(实习编辑：陈校基)