糖尿病的基因治疗 任重道远

　　1型糖尿病依赖胰岛素皮下注射治疗，而2型糖尿病随着病程逐渐延长，绝大多数最终也需要胰岛素治疗才能实现血糖达标。自从基因重组技术发明开始，人们就憧憬有朝一日实现胰岛素基因治疗，摆脱注射胰岛素的痛苦。但目前尚无糖尿病血糖控制方面的基因治疗方案，被美国食品药品监督管理局批准进行临床试验。因此，糖尿病血糖控制相关的基因治疗，还需走很长的路才能见到曙光。

　　针对1型糖尿病的基因治疗

　　1型糖尿病发病机制，以自身免疫性胰岛B细胞损伤为特征。胰岛炎的启动与机体对胰岛B细胞的失耐受有关，而胰岛B细胞破坏速度和自身免疫的活度以及B细胞抗损伤能力有关。近年来，基于自身抗原诱导的免疫耐受取得了长足的进展。基于此原理所设计的基因治疗研究也发现，谷氨酸脱羧酶(GAD)基因疫苗可显著减轻或阻止自身免疫性胰岛炎的发生、进展和糖尿病的发生。另外，基于保护性淋巴因子的基因治疗研究发现，白介素4(IL4)、白介素10(IL10)、肝细胞生长因子(HGF)等具有免疫调节作用的淋巴因子，可显著减轻胰岛炎程度，阻止或减少糖尿病的发生。

　　慢性的活度炎症是胰岛素抵抗及代谢综合征的特征，不仅是2型糖尿病发生的始动或促进因素，也是1型糖尿病发生的促进因素。糖尿病个体在代谢综合征或胰岛素抵抗状态、血糖升高前，就存在高于非肥胖和胰岛素敏感非糖尿病个体水平的蛋白质非酶促糖基化终末产物(AGE)。这时循环中的AGE主要来源于食物或机体广泛的活度慢性炎症过程。食源性、高糖刺激的AGE具有同样的促炎症、促氧化应激的作用。采用注射其受体和抗体的方法，可以减轻机体的氧化应激反应，其受体还能提高机体抗氧化应激的能力，显著减少大鼠糖尿病的发生。

　　针对2型糖尿病的基因治疗

　　2型糖尿病不是以胰岛素缺乏为主要特征，而是表现为胰岛素作用不足和胰岛B细胞分泌胰岛素生理性特征发生了改变。新近研究发现，2型糖尿病患者肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽1(GLP1，具有促进胰岛B细胞葡萄糖反应性)水平，明显低于非糖尿病者。皮下注射GLPI可显著改善2型糖尿病的胰岛素敏感性和胰岛素分泌。另外，脂联素具有明显的抗慢性炎症的作用，肥胖、胰岛素抵抗者脂联素水平，低于非肥胖和胰岛素敏感者。小鼠实验显示，脂联素可使糖尿病小鼠的肝脏摄取葡萄糖能力增强，血糖和甘油三酯水平降低，胰岛素敏感性恢复正常。瘦素的作用至今未明，但瘦素基因突变的小鼠和瘦素受体基因突变的小鼠表现为肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。小鼠实验显示，肌肉注射瘦素表达质粒可显著纠正小鼠的体重和代谢紊乱，抑制小鼠食欲。因此，基于脂联素和瘦素的基因治疗体系，可能有助于肥胖性2型糖尿病的治疗。

　　总之，就糖尿病基因治疗而言，对于胰岛素绝对缺乏的l型糖尿病患者，胰岛素基因替代治疗是必不可少的。非调控基础胰岛素基因表达，虽然可以在一定程度上改善血糖控制程度，但是很难实现安全、全方位的血糖达标。基于肝细胞、肠道内分泌细胞的体内胰岛素基因治疗可能更合理，但是肝脏胰岛素基因转导，肝脏转化转录因子基因转导的有效性和安全性，仍需更大的创新，经肠道肠黏膜内分泌细胞胰岛素基因治疗探索，有助于实现避免非肠道基因转导相关的不安全因素。对于缓慢进展的自身免疫性糖尿病，纠正免疫紊乱，提高胰岛B细胞的抗损伤能力，最大限度地保留内源胰岛B细胞的体积和胰岛分泌能力，可能是比较实际的途径。对于2型糖尿病，由于胰岛素作用的不足，补充胰岛素基因治疗可能不实用，因为一般异位胰岛素基因表达，很难满足胰岛素抵抗对胰岛素剂量的需求。改善胰岛素抵抗的基因治疗措施，可能更有利于血糖控制的改善。

（实习编辑：黄俊达）