二甲双胍，成为长寿灵丹的奥秘

2014-08-25 来源：健客网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：二甲双胍为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。

　　DNA损伤与修复（DNA damage and repair）

　　随着抗氧化能力的增强，DNA氧化损伤程度下降，这就使得一些参与DNA损伤修复的基因显著下调。DNA损伤的酶修复系统包括很多蛋白质组分，其中以肿瘤抑制基因编码的酶和蛋白质为主，如P53、BRCA1、BRCA2等。相反，如果DNA损伤严重，而肿瘤抑制基因又发生突变，那么正常细胞就会转变成癌细胞。比如，很多乳腺癌患者都存在BRCA1、BRCA2基因突变.

　　我们在小鼠中发现，热量限制可以大幅下调肿瘤抑制基因（如BRCA1）表达，其他参与DNA修复的基因表达水平也明显下降，说明DNA损伤减少，DNA修复活性主动下降，也说明长寿细胞的显著特征之一是氧化应激程度降低。

　　端粒与长寿（telomere and longevity）

　　端粒位于染色体两端，随细胞不断分裂逐渐缩短，最后端粒消失意味着生命终结，故端粒被形象地称为“生命时钟”。不过，端粒长短与寿命长短并非因果关系，而只是存在相关性。尽管端粒长度与细胞寿命成正比，但端粒并不是越长越好，因为癌细胞的端粒就很长。影响端粒长度变化的因素有两个：一是端粒延长速度加快，二是端粒缩短速度减缓。在癌细胞中，通常是端粒酶活化，端粒逐渐延长，而长寿细胞中，未见端粒酶活化，只是端粒缓慢缩短。

　　我们惊异地发现，热量限制通过减少DNA损伤明显减慢了端粒缩短速度，而青蒿素、精氨酸、硝普钠、过氧化氢等也都能模拟热量限制的效果，使端粒长度保持相对恒定。这些结果说明抗氧化能力的增强才是各种长寿效果得以发挥的关键因素，也进一步强调抗衰老存在“多因一效”现象。

　　营养与抗炎（nutrition and anti-inflammation）再回过头来看Cell文章（Cabreiro F.et al.Metformin retards aging in C.elegans by altering microbial folate and methionine metabolism.Cell 2013,153:228-239），它通过二甲双胍使甲硫氨酸合成酶及S-腺苷甲硫氨酸合成酶双缺陷型线虫形成甲硫氨酸限制，结果也能延缓衰老进程。类似结果见于芳香族分支氨基酸营养限制引起的中年小鼠骨骼肌线粒体增殖（D'Antona G.etal.Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-agedmice.Cell Metabo 2010,12:362-372）。最后，还剩下一个二甲双胍抗炎的话题。AgingCell的文章（Moiseeva O.etal.Metformin inhibits the scenescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation.Aging Cell 2013,12:489-498）强调二甲双胍通过抑制炎症信号转导通路中IKK/NF-κB的激活阻止促炎细胞因子合成。我们知道，促炎细胞因子可诱导iNOS合成大量病理性一氧化氮，而这个过程又通过精氨酸竞争抑制eNOS合成少量生理性一氧化氮。由于二甲双胍的抗炎作用，避免了一氧化氮爆发引起的细胞损伤、衰老和癌变，其最终结果与热量限制激活eNOS效果一样。另外，具有抗炎作用的免疫抑制剂雷帕霉素就表现延寿作用，进一步说明缓解炎症也是延长寿命的重要举措之一。

　　综上所述，线粒体在决定细胞乃至生物整体寿命中具有举足轻重的作用，而抗氧化能力的增强则是保持染色体稳定性和延长细胞寿命的关键枢纽。凡是能提高细胞抗氧化活性的方式（如热量限制）或化合物（如二甲双胍、白藜芦醇、青蒿素等）乃至免疫抑制性抗炎药物（雷帕霉素等）及低浓度氮自由基化合物（一氧化氮、精氨酸、硝普钠等）或氧自由基化合物（过氧化氢等）都具有显著的延寿效果。

　　这就是长寿的奥秘！

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