1型糖尿病免疫治疗新进展

　　1A型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，它是由于机体免疫系统功能障碍导致胰岛β细胞破坏而引起的糖代谢功能紊乱。其自身免疫进程可分为四个阶段，即遗传易感期、自身免疫攻击期、临床发病期和胰岛功能衰竭期。

　　自身免疫性疾病尚无确切的根治手段，对于T1D目前仅停留在胰岛功能的替代治疗，即胰岛素注射，但仍不可避免病程后期胰岛功能完全丧失而出现严重影响生活质量的“脆性糖尿病”。从自身免疫性糖尿病的自然病程来看，虽然β细胞的自身免疫性破坏在高血糖症状出现前就已经启动，但胰岛功能的损伤也是逐渐进展的，这正是临床常见蜜月期的原因。因此，阻止/延缓自身免疫损伤和胰岛功能衰竭，甚至恢复胰岛功能（胰岛再生或胰岛移植）才是T1D的治愈之路。

　　根据自身免疫发病机制的自然病程分期，T1D的预防可分为一级、二级和三级预防。一级预防指在遗传易感期对具有T1D遗传易感基因的对象采取诱导特异性免疫耐受的方法，阻止胰岛特异性自身免疫的发生；二级预防指在自身免疫攻击期对已经启动自身免疫进程的对象采取免疫干预的方式阻止自身免疫破坏进展而导致临床糖尿病；三级预防指对于已经发生临床糖尿病的对象采取免疫干预的方式阻止或延缓自身免疫对胰岛的进一步损伤，保护残存胰岛功能。一级预防和二级预防统称为初级预防，三级预防主要针对胰岛功能的保护，也称为次级干预。

　　初级预防以胰岛特异性自身抗体的出现（一级预防）或临床T1D的发生（二级预防）作为终点事件，主要措施为避免环境因素触发自身免疫发生或诱导自身抗原的免疫耐受，可分为抗原特异性和非抗原特异性免疫干预。初级预防的目标是阻止T1D高危人群胰岛自身免疫攻击的启动及临床疾病的发生，研究者应用如尼克酰胺、口服和鼻吸胰岛素等进行了一系列大规模的预防性临床试验，然而大多试验的结果却令人失望。这表明目前针对T1D高危人群发病的免疫预防尚存在有待解决的问题，如诱导β细胞自身抗原的免疫耐受，面临自身抗原种类、抗原剂量和诱导时机的选择问题；另外目前发现的胰岛自身抗原有多种，只针对其中一种抗原诱导其免疫耐受不足以预防T1D的发生，且自身免疫的触发因素并不完全清楚。因此在对此有更多的了解之前，初级预防研究还有很多的路要走。

　　次级干预为三级预防，主要干预对象为T1D初发患者，主要目的是减轻或延缓自身免疫病程的进展，减少对胰岛功能的进一步损伤，保护残存的胰岛功能。具体又可分为非特异性抗原免疫干预和特异性抗原免疫干预。相对于初级预防，次级干预的临床研究有一些令人鼓舞的结果，且干预对象为初诊或新发的T1D患者，对于临床医生来说更受到关注。最新研究显示抗CD20单克隆抗体对于初诊T1D能够有效延缓胰岛功能下降，还有一些干预研究仍在进行中。胰岛自身免疫攻击的目标抗原并非单一，T1D存在多种致病途径，因而联合免疫治疗（鸡尾酒疗法）将是该领域的一个新方向；另外由于自身免疫进程的变化，需要在不同的病程阶段采用不同的免疫学治疗办法；由于针对胰岛自身免疫反应的特异性，理想的免疫治疗方法应该是诱导胰岛抗原特异性的免疫耐受，但由于目前技术的限制，针对特异性致病性T细胞和调节性T细胞的治疗方法多数仍停留在动物试验阶段。

　　因此，适当的剂量、联合的手段、恰当的时机，加上技术的突破是探索T1D早期预防和后期免疫干预的关键，早期预防的目的是避免临床糖尿病的发生，后期免疫干预的目的是阻止免疫进程、保护β细胞功能，联合胰岛再生和胰岛移植治疗有望达到治愈T1D的目标。迄今对于自身免疫性疾病尚无特殊有效的病因治疗方法，T1D免疫治疗和干预的探索之路将有助于打开自身免疫疾病的治疗之门。