患上糖尿病 对生殖功能竟然影响那么大

众所周知，糖尿病与生殖障碍密切相关，随着糖尿病在全球的流行，以及1型和2型糖尿病在年轻女性中的发病率持续增加，临床医生将面临越来越多的生殖问题的挑战。

今天分享的这篇文章，作者围绕糖尿病对女性生殖功能的影响进行讲述。

糖尿病与月经紊乱

对于1型糖尿病，既往研究显示：相比非1型糖尿病妇女，1型糖尿病患者发生月经失调的比例要高的多。事实上，在胰岛素引入治疗之前，在1型糖尿病患者中，原发性/继发性闭经，不孕不育，青春期发育缺失等现象非常常见。

除此之外，1型糖尿病患者月经初潮年龄较晚与糖尿病肾病和视网膜病变的风险加倍相关，以及糖尿病发病年龄和月经初潮年龄之间存在反向关系，这可能与代谢控制不良有关。

虽然在胰岛素引入和随后的强化治疗之后，月经失调的比例有所下降，但这些异常仍然很普遍（图1）。

在近些年1型糖尿病的研究中，观察到的最常见的月经紊乱的症状包括：月经稀发和周期延长。尤其是在1型糖尿病的青少年患者中，月经紊乱的患病率约20-80%，而1型糖尿病的成年女性中，月经失调的患病率为20-40%。

有前瞻性研究显示：患者1型糖尿病的女性发生月经异常的风险是无1型糖尿病患者的6倍，并且随着HbA1c的增加，风险变得更大，HbA1c每增加1%，月经周期即延长5天，这进一步强调了1型糖尿病患者代谢状况和生殖功能障碍之间的关系。

对于2型糖尿病患者，虽然既往研究显示：月经初潮较早的女性在晚年患2型糖尿病的风险较高，但由于青春期前女孩中2型糖尿病的患病率极低，因此并没有关于2型糖尿病青少年月经初潮时间的研究。但是有研究显示：相比非糖尿病患者，患2型糖尿病的女性月经过少的发病率要明显升高。

曾经一项针对对190名新诊断为2型糖尿病的青春期女孩进行的多中心研究显示：21%的女孩伴随月经不规律症状，并与BMI升高以及性激素和性激素结合球蛋白(SHBG)浓度的改变相关。

实际上，在2型糖尿病患者中，由于与肥胖之间存在交互作用，胰岛素抵抗和生殖功能变得更加相关，并且BMI增加，与排卵功能障碍和月经周期异常密切相关，并独立于糖尿病。脂肪的分布也影响月经失调，对于月经失调，腰臀比的增加似乎预示着20-40岁女性患月经稀发的风险更高。

另一个存在交互作用的因素是多囊卵巢综合征，在早发型2型糖尿病患者中很多见，也是胰岛素抵抗和肥胖的基础，与生殖异常相关。目前尚不清楚，对于不合并多囊卵巢综合征或体重超标的2型糖尿病患者，或其他类型糖尿病，如MODY，是否有月经不调。因此仍需更多的来研究来阐明多囊卵巢综合征、2型糖尿病和肥胖之间的相互作用。

生育能力

针对糖尿病对妊娠女性生育能力影响的研究很少，其中一项对1999年-2008年间登记的孕妇队列研究表明，与没有糖尿病的女性相比，患有两种类型糖尿病的女性的受孕率分别降低了24%（1型）和36%（2型），然而这种受孕率的下降可能是因为与多囊卵巢综合征的高发病率重叠，在这方面仍需要更多的研究去明确。

妊娠期并发症

既往研究显示：糖尿病女性（1型和2型）发生妊娠并发症的风险增加。本文作者重点对妊娠丢失，大于胎龄儿和巨大儿、以及先兆子痫进行了讨论。对糖尿病患者妊娠结局的系统回顾可参考：[PMID：29356835]

妊娠丢失

一直以来，孕前合并糖尿病会增加围产儿死亡率风险，包括自然流产和死产。有研究显示：相比普通人群，1型糖尿病的死产风险增加5倍，先天性畸形的风险增加10倍。血糖控制不佳会增加1型糖尿病流产风险，虽然随着糖尿病护理的改善，1型糖尿病女性的自然流产和死产的患病率似乎在下降，但1型糖尿病的流产风险仍然明显高于一般人群。

而对于2型糖尿病，一项英国的研究显示：2型糖尿病女性发生婴儿死产风险增加2倍，围产期死亡率增加2.5倍，先天性畸形风险增加11倍。

尽管高龄和肥胖会放大2型糖尿病女性胎儿不良结局的风险，但血糖控制仍然是引起围产儿死亡率的一项重要决定因素，这一点与1型糖尿病女性相似。此外，相比正常人群，患有多囊卵巢综合征会增加流产风险，这可能会进一步导致糖尿病患者流产风险进一步增加。

巨大儿和大于胎龄儿

巨大儿和大于胎龄儿在患有糖尿病的女性中很普遍，在1型糖尿病母亲所生婴儿中，高达50%的新生儿出生体重超过90%百分位。孕前和怀孕期间，特别是孕晚期，血糖控制不佳是预测巨大儿的重要指标。

然而，在波兰1型糖尿病队列中，尽管妊娠期间血糖控制明显良好，巨大儿(定义为出生体重>4kg)的发生率仍高达23%，这表明存在血糖控制之外的其他因素在胎儿生长中发挥作用。除此之外，研究显示：1型糖尿病女性存在BMI增加和妊娠期体重增加过多的趋势，这两者均与1型糖尿病女性巨大儿和大于胎龄儿有关。

对于2型糖尿病女性，大于胎龄儿的发生率亦可高达30-40%。T2DM女性病程相对较短，因此HbA1c通常比1型糖尿病女性低，然而这一优势似乎被母亲超重和肥胖的上升趋势抵消。有研究发现：近一半患有2型糖尿病的女性有过多的妊娠体重增加，这与婴儿出生体重较高独立相关。随着妊娠期体重的过度增加，2型糖尿病的女性发生巨大儿，大于胎龄儿和剖腹产的风险会增加1倍。

另外，研究表明，在普通人群，以及糖尿病人群中，目前孕妇妊娠期体重过度增加的情况越来越普遍，并且独立于母亲BMI。因此强调孕前健康生活方式和体重管理，以及预防妊娠期体重过度增加，是优化糖尿病妇女胎儿结局的关键。

先兆子痫

研究显示：糖尿病会增加妊娠期间发生先兆子痫风险，尤其是患有1型糖尿病的女性，先兆子痫的风险增加2-5倍，而且血糖控制不良似乎是预测先兆子痫的可靠指标，HbA1c水平每增加一个百分点，先兆子痫的几率就增加1.5倍。

通常来说，1型糖尿病女性妊娠结局要差于2型糖尿病女性，尽管可能不同的医疗机构之间存在巨大差异。而且1型糖尿病女性比2型糖尿病女性发生低血糖的风险更大，而随着妊娠期胰岛素敏感性的变化，维持血糖稳定的困难会变得更加困难。此外，肥胖和血管病变会增加孕妇异常胎盘和先兆子痫的风险。这些风险的升高再次强调了在受孕前优化体重和代谢风险因素的重要性。

对于2型糖尿病女性，发生先兆子痫的风险是普通人群的两倍。肥胖和多囊卵巢综合征在2型糖尿病女性中很常见，而这两种疾病都是先兆子痫的共同危险因素。然而，肥胖和多囊卵巢综合征在多大程度上影响母婴结局尚不清楚。

瑞典一项大型队列研究的结果表明：母亲的肥胖只加剧了1型糖尿病女性的先兆子痫风险，即便如此，考虑到母亲的BMI、多囊卵巢综合征、2型糖尿病和妊娠并发症的总体风险之间的关系，糖尿病女性孕前理想的目标仍然是保持健康的体重。

结论

糖尿病女性在一生中将会面临多种生殖功能障碍，包括月经初潮延迟、周期异常、排卵功能障碍、多囊卵巢综合征、生育能力低下、妊娠并发症和潜在的绝经提前等等。

来自观察性和纵向队列研究证据均支持糖尿病患者发生月经失调和生殖障碍风险的增加，在1型糖尿病患者中，代谢控制不良可能导致下丘脑闭经，而在2型糖尿病患者中，潜在的肥胖和多囊卵巢综合征可能导致生殖障碍。

随着BMI和肥胖的流行趋势，将会对糖尿病患者的生殖健康产生不利影响，包括发生巨大胎儿和先兆子痫的风险等等，除此之外，由于卵巢胰岛素暴露增加，从而导致越来越多的糖尿病患者合并多囊卵巢综合征。

最后，与没有糖尿病的女性相比，患有糖尿病的女性会面临生殖寿命缩短的风险，这可能会增加患者发生心血管事件及骨量减少的风险。