二甲双胍：除了降糖还有哪些应用？

二甲双胍被国内外多个指南推荐为2型糖尿病患者的首选用药，近年来因其在降糖以外的获益证据不断出现，更是被推至了「神药」境界。在CDS2018会议上，广西医科大学第二附属医院的梁瑜祯教授就「二甲双胍在联合治疗中的地位」作了精彩的报告，报告中对二甲双胍在降糖以外领域的应用有效性与安全性进行了详细阐述，一起来学习。

二甲双胍在降糖之外的作用

1.二甲双胍抑制PM2.5引起的血栓形成

动物实验，在小鼠饮用水中给予二甲双胍150mg/kg/天，然后在通用气溶胶浓缩器中暴露于直径<2.5μm的浓缩环境颗粒物（CAPS）或过滤净化空气连续3天，每天吸入8小时。

结果显示，二甲双胍能明显缩短暴露于PM2.5的小鼠动脉中血栓堵塞的时间，时间缩短到与净化空气中小鼠相接近的水平。

其机制可能为，二甲双胍阻碍线粒体电子链，抑制活性氧的产生，使得钙释放通道（CARC）无法发挥作用，从而阻断了PM诱导的IL-6释放，进而抑制动脉血栓的形成。

2.二甲双胍降低高血压风险

研究人员从台湾健康保险报销数据库中招募了1999～2005年期间新诊断2型糖尿病患者，随访至2011年12月31日。

研究人员对4810名服用二甲双胍和4810名从未服用的受试者通过倾向评分匹配对队列进行分析，使用Cox比例风险回归模型估计风险比。

结果显示，服用二甲双胍的患者高血压风险明显降低，且服用的时间越长，获益越明显。

3.二甲双胍可降低痴呆发生风险

美国退伍军人数据库的回顾性队列研究，纳入超过65岁、服用二甲双胍或磺脲类治疗的2型糖尿病患者，患者基线无痴呆症状，至少随访2年，采用Cox比例风险模型估计患者的痴呆危险比。

结果显示，服用二甲双胍的患者痴呆风险下降达11%。

4.与二甲双胍相比，胰岛素治疗者骨折风险升高

2018年9月，西班牙和英国学者发表了一顶巢式病例对照研究，旨在调查抗糖尿病治疗(单药或联合)与2型糖尿病患者骨折风险之间的相关性。

结果显示，与二甲双胍单药治疗相比，胰岛素使用与骨折风险增加相关，二甲双胍与磺脲类药物联用也是如此。

5.二甲双胍的抗肿瘤作用

（1）一项Meta分析观察了2型糖尿病患者中使用二甲双胍和/或磺脲类药物的所有癌症和特定癌症部位的风险并使用固定和随机效应模型拟合估计相对危险度。

结果显示，使用二甲双胍可降低所有癌症风险达39%，其中结直肠癌风险下降36%、胰腺癌风险下降62%。

（2）另外一项研究，对中国台湾地区1999～2005年间的国民健康保险库进行数据收集及分析，选择患有糖尿病的研究对象，根据是否服用二甲双胍进行分组和配对，观察糖尿病患者是否被幽门螺杆菌感染以及是否接受根除幽门螺杆菌治疗，随访时截止到2011年底。

结果显示，曾经使用二甲双胍治疗的糖尿病患者较从未使用者幽门螺杆菌感染风险下降33%。因此，二甲双胍减少糖尿病患者的胃癌风险可能与降低幽门螺旋杆菌感染有关。

（3）二甲双胍最新的抗肿瘤机制可通过激活AMPK，磷酸化PD-L1，导致其功能不全以致被降解，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，研究者在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌小鼠模型中同时使用二甲双胍和CTLA-4抑制剂进行治疗。

结果显示，二甲双胍联合CTLA-4抑制剂拮抗免疫检查点通路，可使肿瘤负担下降、生存率上升、CTLA活性上升，提示二甲双胍可通过抑制CTLA-4通路发挥抗肿瘤作用。

二甲双胍在非糖尿病人群中的应用

1.二甲双胍在糖尿病前期人群的安全性和有效性

多项研究结果显示，二甲双胍在糖尿病前期人群中应用可显著降低新发糖尿病风险。

如美国糖尿病预防研究（USDPP），3年干预可使IGT人群新发糖尿病风险降低31%；印度糖尿病预防研究（IndiaDPP），3年干预可使IGT人群新发糖尿病风险降低26.4%。

印度D-CLIP研究是一项随机对照试验，纳入了578例超重/肥胖的成年人，随机分为标准的生活方式建议组，或为期6个月的以美国DPP为基础的生活方式干预+二甲双胍组（随访第4个月时患者仍是糖尿病高风险，则服用二甲双胍500mgbid），糖尿病发病率为主要研究结果。

结果显示，二甲双胍干预组糖尿病发病率下降32%。

一项研究使用DPP基线和Cox比例风险模型测量了19个临床变量值来评估进展为糖尿病的3年风险。

结果显示，强化生活方式干预组糖尿病发病率降低58%，二甲双胍单药能降低31%；强化生活方式干预组恢复正常血糖的几率增高24%，二甲双胍单药能增加11%。

2.二甲双胍对甲状腺疾病的影响

（1）二甲双胍可改善甲状腺功能减退患者的TSH水平

一项研究纳入255例新诊断2型糖尿病患者，A组170例为甲状腺功能正常，B组85例为甲状腺功能减退，C组为80例甲状腺功能正常并使用二甲双胍治疗5年以上患者。

结果显示，B组经二甲双胍治疗6个月后，TSH水平较基线值显著下降，提示二甲双胍可降低甲状腺功能减退T2DM患者TSH水平。

另一项随机双盲安剂对照临床试验，纳入48名亚临床甲状腺功能减退患者，年龄在18至65岁之间，患者随机分为二甲双胍850mg或安慰剂两组。结果显示，二甲双胍并未影响亚临床甲状腺功能减退患者的TSH水平。

（2）二甲双胍可减小胰岛素抵抗患者甲状腺结节体积

一项前瞻性研究纳入100名于2008年8月～2015年间新诊断胰岛素抵抗患者（68名女性，32名男性），每个受试者遵循标准的饮食和运动计划，并接受二甲双胍700mg/d治疗6个月。

结果显示，二甲双胍治疗后患者甲状腺结节体积显著减小。其机制可能与甲状腺结节细胞表面TSH受体和胰岛素/IGF-1受体接受生长和增殖信号，二甲双胍通过改善胰岛素抵抗减小甲状腺结节体积相关。

3.二甲双胍改善PCOS患者月经周期

一项前瞻性队列研究，纳入了经鹿特丹标准确诊的19名PCOS患者。研究干预为每日服用二甲双胍治疗24个月，主要结局指标为治疗期间月经正常的患者比例。

结果显示，不论患者按BMI还是睾酮水平分层，接受二甲双胍治疗后月经周期正常患者的比例高于基线水平。二甲双胍使用6个月内均表现出月经改善，月经正常的比例从42%到47%，睾酮水平正常的超重患者在12个月后最有可能达到正常月经。

二甲双胍治疗24个月可以改善超重和体重正常的PCOS妇女的月经周期和大多数激素水平；大多数参数在治疗6个月后达到大响应和稳定状态。

目前二甲双胍已经成为PCOS一线用药之一，二甲双胍治疗的多靶点效应，可通过以下多个器官的作用达到改善胰岛素抵抗、葡萄糖耐量、促排卵、调整月经周期及减重的作用。

4.二甲双胍降低体重

一项纳入450例肥胖、孕前无糖尿病孕妇的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示，二甲双胍可减少非糖尿病孕母孕期体重增加，显著降低子痫前期风险。

二甲双胍具有众多降糖外获益，包括降低心血管事件发生风险、降低高血压病风险、抗肿瘤、改善PCOS月经周期、改善胰岛素抵抗、降低体重、降低神经退行性疾病风险且不增加骨质疏松风险。