糖尿病的高发，使其成为卫生领域的研究热点，多年来，人们一直希望找到一种“神奇”的药物，既能良好的降糖，又能够避免低血糖长期治疗的体重增加现象。不出所望，肠促胰素类药物横空直降。
历史回溯
肠促胰素的历史可以回溯到上世纪30年代，那时人们就发现，血糖水平相同的两个人，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。60年代后，将这种反应过程称之为“肠促胰素效应”。80年代后，研究发现2型糖尿病患者的肠促胰素与常人相比，升高幅度较低，这提示肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
“聪明的降糖药”
研究已证实，肠促胰素是根据胰岛A、B细胞浓度决定的，即当血糖高时它通过抑制胰岛A细胞分泌胰高糖素达到降血糖目的；而当血糖浓度过低时，肠促胰素停止促进胰岛B细胞，使得血糖不至于降低过低，从而避免出现低血糖。因此有人将肠促胰素类降糖药称为“聪明的降糖药”。肠促胰素药物作为全新的治疗手段，它既可以单独应用，也可以与传统药物联合应用。肠促胰素药物种类繁多，目前很多药物还在研究中，近期研究结果如下：
1.GLP-1显著降低糖尿病患者心血管风险
诺和诺德（NovoNordisk）近日宣布，开发的一款新的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂semaglutide（索马鲁肽）在临床研究（SUSTAIN6）获得成功。
研究中，约有3300名2型糖尿病（T2D）患者接受semaglutide治疗104周，主要目的是调查2种剂量semaglutide（0.5mg，1.0mg，每周一次皮下注射）相对于安慰剂的长期心血管及其他安全性结果。
数据显示，与安慰剂相比，semaglutide使2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险实现统计学意义的显著降低。诺和诺德已计划在2016年第4季度向美国和欧盟的监管机构提交semaglutide的上市申请[1]。
2.GLP-1可以降低糖尿病患者血糖波动
研究表示，胰岛素依赖的2型糖尿病患者接受GLP-1受体激动剂治疗时，血糖波动减少。
研究人员将102名伴有高危心血管风险的2型糖尿病患者在12周的预处理后随机分配至二甲双胍和基础胰岛素治疗组或GLP-1受体激动剂（艾塞那肽）联合胰岛素治疗组。
结果显示，两组平均HbA1c水平相似。并且，整个试验结束后，艾塞那肽组患者体重平均下降4.8kg，而胰岛素治疗组体重增加0.7kg。艾塞那肽组谷丙转氨酶和血清淀粉样蛋白A变化更显著[2]。
3.Victoza显著降低糖尿病患者心血管事件和死亡风险
2016年第76届美国糖尿病协会（ADA）科学会议上公布了重磅降糖药Victoza（liraglutude，利拉鲁肽）一项大型长期研究LEADER的积极顶线数据。
该研究涉及32个国家9340例2型糖尿病患者，随访时间3.5-5年。主要终点为首次发生复合心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的时间。
LEADER研究的结果非常振奋人心，因为该研究证实，Victoza不仅具有降血糖及减肥功效，还能够降低2型糖尿病患者心血管并发症和死亡风险[3]。
福祸相依？
不断的好消息传来，让医生们对其充满期待，然而，美国食品与药物管理局的一则警告如同晴天霹雳，指出就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂沙格列汀和阿格列汀发布这两种药物可能增加患者的心衰风险，尤其对于已经患有心血管疾病或肾病的患者[4]。
肠促胰素药物中某些药物由于上市时间较短，本就有很多问题待解决和认识，这下更让其备受关注。肠促胰素药物，究竟还存在哪些问题？
1.DPP-4抑制剂加磺酰脲类药物与低血糖风险
法国的研究人员进行了一项系统回顾和荟萃分析。他们检索了Medline,ISIWebofScience，SCOPUS，临床对照试验中心注册数据库和clinicaltrial.gov的数据。该分析共纳入10项研究，总有6546名参与者（4020名接受DPP-4抑制剂加磺酰脲类，2526名接受安慰剂加磺酰脲类）。
结果显示，将DPP-4抑制剂加入到磺脲类药物中治疗2型糖尿病患者增加了50％风险，在17例患者中就有一例多余的低血糖病。这强调了在初始DPP-4抑制剂治疗时，有必要降低磺脲类的剂量，并评估这种风险最小化策略的有效性[5]。
2.DPP-4抑制剂可增加已有心血管病糖尿病患者心衰入院风险
国际权威医学杂志BMJ发表了一篇关于DPP-4抑制剂与住院2型糖尿病患者心衰风险的Meta分析。研究者纳入符合条件的43个试验(n=68?775)和12项观察性研究(n=1?777?358)。
最后研究者给出的结论为：DPP-4抑制剂对2型糖尿病住院患者心衰风险的影响目前还不能完全确认，因为纳入研究的证据级别较低。但是，现有的随机对照研究和观察性研究显示，对于存在心血管疾病和多种血管疾病高危因素的患者，使用DPP-4抑制剂较未使用的患者其心衰的发生风险会增加[6]。
3.肠促胰岛素类药物是否会增加急性胰腺炎风险？
本研究纳入来自加拿大、美国和英国的?1532513例2型糖尿病患者，在2007-1-1至2013-6-30日使用降糖药物，随访至2014年6月30日。
研究表明，与其他口服抗糖尿病药物相比较，使用基于肠促胰素的药物不增加急性胰腺炎的风险[7]。
4.GLP-1类似物或增加胆囊疾病风险
发表于《JAMAInternalMedicine》上的两项研究表明，胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物与2型糖尿病患者胆管和胆囊疾病风险增加相关，但胰腺炎风险不增加。
●研究人员对英国接受降糖药物治疗的71000例糖尿病参与者数据（平均随访，3.2年）分析发现，DPP-4抑制剂的应用与胆管和胆囊疾病风险增加不相关，而GLP-1类似物与胆管和胆囊疾病风险显著增加79%相关（GLP-1类似物，6.1例/1000人·年vs其他口服降糖药物的组合，3.3例/1000人·年）。
同时，研究者表明，这种风险的增加似乎仅局限于治疗的前180天，以后胆管和胆囊疾病事件发生较少。GLP-1类似物同时与接受胆囊切除术风险显著增加相关（校正后HR，2.08），而并没有发现DPP-4抑制剂与之相关性[8]。
●研究人员对加拿大、美国和英国超过150万2型糖尿病患者数据分析发现，有5165例患者因急性胰腺炎住院治疗（1.49/1000人·年）。
与其他两种或以上口服降糖药相比，基于肠促胰素药物并不与急性胰腺炎住院风险增加相关，亚组分析结果相似。研究人员表示，尽管GLP-1类似物与胆管和胆囊疾病风险增加存在相关性，但在药物应用时应与体重降低和心脑血管事件减少（LEADER试验）相权衡。
研究人员表示，还有其他的问题尚未解决，比如：是否所有GLP-1受体激动剂均可增加胆囊事件风险，或者只有利拉鲁肽有这种相关性，研究还会继续[9]。
上述研究并不能根本确定肠促胰素类药物有这些危害，不过目前有增加这些疾病的可能性，临床医生在使用该药物时应意识到这些可能，并进行相应规避。肠促胰素药物虽顺势而生，但与其他药物相比，如二甲双胍，还显得稚嫩，未来研究还会继续，中国糖医会持续为您报道。
用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥2.5单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。
健客价： ￥37.5用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。 当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价： ￥61.9用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治 疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥6用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥11用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥6.8用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治 疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥3本品用于2型糖尿病，有血管并发症者尤为适用。
健客价： ￥11.5本品适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。详见说明书。
健客价： ￥16.5适用于治疗成人中的单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病。 对于2型糖尿病成人患者，本品可用于作初始治疗，也可用于对单用磺脲类或磺脲类与其他口服降糖药合用治疗无效者，也可与胰岛素合用。
健客价： ￥37.5本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。 那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人。
健客价： ￥34.7本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。 单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的措施
健客价： ￥67.8用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效。如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥16.51.本品首选用于单纯饮食及体育运动不能有效控制的2型糖尿病，特别是肥胖的2性糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生。 3.本品也可与磺酰脲类口服降糖药合用，具协同作用。
健客价： ￥6.8用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。
健客价： ￥15.8本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲 双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人。
健客价： ￥21用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治 疗的患者，以减少胰岛素用量。
健客价： ￥23.87用于单纯饮食控制不满意的 2 型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和 高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药 合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。
健客价： ￥39盐酸二甲双胍片(格华止)：1．本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2．对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；3．本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 轩生堂牌四怀糖脂安胶囊：调节血糖、调节血脂。
健客价： ￥422盐酸二甲双胍片(格华止)： 1．本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。 2．对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生； 3．本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 加特福牌铬乐控乳片：辅助降血糖。
健客价： ￥722盐酸二甲双胍片(格华止)： 1．本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。 2．对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生； 3．本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 加特福牌铬乐控乳片：辅助降血糖。
健客价： ￥846盐酸二甲双胍片(格华止)：1．本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2．对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；3．本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 轩生堂牌四怀糖脂安胶囊：调节血糖、调节血脂。
健客价： ￥546盐酸二甲双胍片(格华止)： 1．本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。 2．对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生； 3．本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 轩生堂牌四怀糖脂安胶囊：调节血糖、调节血脂。
健客价： ￥372用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降 血糖作用，还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治 疗的患者，以减少胰岛素用量。
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