半百老药二甲双胍到底有多神奇？(1)

二甲双胍是世界范围内使用最广泛、物美价廉、低血糖风险非常小的口服抗糖尿病药物。近日，FDA又解除了它的部分适用“禁区”，使其适用人群再度扩大，轻中度肾功能不全的患者也可以使用二甲双胍了。

以往认为，二甲双胍会增加肾功能不全患者乳酸酸中毒的风险，所以对这类患者禁用。实际上，使用二甲双胍的患者发生乳酸酸中毒多是由于一些其他的情况，如血流动力学的改变、传染病等。因此，二甲双胍可能是“无辜受害者”。

一位FDA提交请愿书的心脏病学家DarrenMcGuire教授提到：“二甲双胍具有潜在心血管保护作用，而糖尿病合并轻中度肾脏疾病的患者拥有非常高的心血管疾病风险。FDA这一举措可以使这部分患者从中获益。”

临床上如何具体操作呢？

FDA建议所有服用二甲双胍的患者都应至少每年检测一次肾小球率过滤（eGFR）。对于老年患者、伴有其他增加肾脏损害风险者应适当增加检测频率。重度CKD患者仍禁用二甲双胍。

●eGFR＜30mL/min·1.73m2（可视为严重肾脏疾病），应禁用二甲双胍

●eGFR在45～60mL/min·1.73m2（轻度肾功能不全），可以服用二甲双胍

●eGFR在30～45mL/min·1.73m2（中度肾功能不全），应适当评估患者服用二甲双胍未来的风险/获益，再决定停药还是继续使用

二甲双胍从一届“小兵”做到不可撼动的“一哥”经历了无数坎坷（欲知详情请看本期“关于二甲双胍的是是非非”），但最终，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）彻底将它推上了一线位置，得以广泛使用。五十多年过去了，二甲双胍非但没有年老色衰，还给我们带来了更多的惊喜，甚至被人们称为“神药”。

1.二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量

一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的784名2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析。

研究发现，二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平。

然而众所周知，二甲双胍可引起胃肠道不良反应，比如其会引发胃胀气，本文研究者提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。

2.二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平

二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会影响血脂水平，在一项刊登在DiabetesCare上的研究论文中。

研究者对加入德国大规模研究KORA的参与者进行了研究，分析了来自参与者的1800份血液样本，利用一种综合性的手段科学家们分析了参与者机体的代谢产物及参与者机体的遗传特性。

研究人员发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的益处，目前作用机制尚不清楚。

3.二甲双胍可能成为脂肪肝治疗药物

脂肪肝目前还没有特别有效的专治药物，二甲双胍与此病的治疗更似风马牛不相及。但美国科学家经小鼠实验证明，二甲双胍对糖尿病患者常合并的脂肪肝有效。

发达国家约有1/4的成年人罹患脂肪肝，且大多数并发肥胖症或2型糖尿病。

研究者给予肥胖、胰岛素抵抗的脂肪肝小鼠二甲双胍，并与未给药的对照小鼠进行比较。结果显示，接受二甲双胍小鼠的脂肪肝完全治愈。

脂肪肝亦可因吃得过多所致，而二甲双胍有减少食欲作用，但仅靠限制摄取热量只能稍微改善脂肪肝。为阐明二甲双胍的作用机制，研究者解剖小鼠进行组织和血液学分析，发现给药小鼠的肝内肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈低值。TNF-α乃炎症组织产生的蛋白质，可引起胰岛素抵抗。因而推测，二甲双胍通过抑制肝内TNF-α的产生而改善胰岛素抵抗性，从而抑制脂肪在肝脏的蓄积。

4.二甲双胍初始治疗更有利于降低老年糖尿病患者心血管疾病风险

一项研究表明，将磺脲类药物作为初始治疗的老年糖尿病患者，2年内发生心血管疾病(CVD)的风险比初始采用二甲双胍治疗者增加33%。并且磺脲类药物治疗者的CVD发生较早。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。

研究者回顾了2003~2007年间通用电气医疗集团中心电子医疗记录数据库中接受磺脲类或二甲双胍作为初始糖尿病治疗、持续治疗至少90天、处方前一年无心血管事件记录的患者资料，共涉及8,656例年龄365岁的老年人，平均年龄为49岁，其中48%为男性，每个治疗组中均有4,328例患者纳入分析。

研究者发现，在其后2年中，磺脲类组和二甲双胍组发生CVD事件的几率分别为14.8%和11.6%(风险率为1.33；P<0.001)。磺脲类组缺血性心脏病(7.1%vs.5.3%)和心力衰竭(3.4%vs.1.9%)的发生率显著高于二甲双胍组。两组心肌梗死、卒中、短暂性缺血发作和外周动脉疾病的发生率无显著差异。对包含6,096例患者的队列随访3年，磺脲类组CVD事件风险仍较高，风险率为1.20。磺脲类组至首次发生CVD事件的时间显著短于二甲双胍组，2年时的风险率为1.22，3年时为1.17。此外，男性和高龄也与CVD事件风险增高相关。

研究者认为，与磺脲类药物相比，二甲双胍作为老年糖尿病患者的初始用药可降低CVD事件风险。

5.二甲双胍或可防治特定致盲疾病

美国研究人员在《调查性眼科与视觉科学》月刊上报告说，他们完成的动物研究显示，二甲双胍可以预防并治疗常见的致盲疾病——葡萄膜炎。得克萨斯大学研究人员给患有葡萄膜炎的小鼠喂食二甲双胍，小鼠炎症显著减轻。而在小鼠患病前喂食二甲双胍，则可起到预防作用。

研究人员发现，二甲双胍的作用机制在于它能激活一种名为AMPK的酶，后者可抑制细胞核因子酉乙蛋白的活性，使维持葡萄膜炎所需的细胞活素、趋化因子两类炎症信号分子难以生成。

目前，美国失明者中，10%到15%由葡萄膜炎所致，在世界范围内，这一比例更高。

6.二甲双胍对肥胖儿童的影响

公布在Diabetes,ObesityandMetabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感，增加饱腹感觉。

研究者对年龄在6至12岁的100名肥胖高胰岛素血症儿童，进行了一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估二甲双胍对体重和能量平衡的影响，共84名儿童数据可用（45名二甲双胍治疗者和39名安慰剂治疗）。

研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P=0.013和0.01）。总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。

因此二甲双胍可以作为饮食、运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。

7.二甲双胍在肥胖妊娠非糖尿病女性中的应用

二甲双胍可以减少妊娠期糖尿病患者体重增加并改善胰岛素敏感性，而二甲双胍在肥胖妊娠非糖尿病女性中的疗效和安全性则缺乏数据，一项发表于《新英格兰医学期刊》的最新研究对此进行了探讨。

该研究为一项随机双盲安慰剂对照研究，共纳入了400名孕12～18周BMI≥35kg/m2的妊娠非糖尿病女性，分别给予二甲双胍（202名，3g/天）和安慰剂（198名）治疗，两组的平均BMI分别为38.6kg/m2和38.4kg/m2。研究的主要终点为中位新生儿出生体重z评分；次要终点包括妊娠期母体体重增加、妊娠期糖尿病、子痫/先兆子痫以及新生儿不良事件等。

研究结果表明，二甲双胍组和安慰剂组中位新生儿出生体重z评分无显著差异（二甲双胍组：0.05，IQR-0.71～0.92；安慰剂组0.17，IQR-0.62～0.89；P=0.66）；二甲双胍组妊娠期母体体重增加显著低于安慰剂组（二甲双胍组：4.6kg，IQR1.3～7.2；安慰剂组：6.3kg，IQR2.9～9.2；P<0.001）；二甲双胍组先兆子痫发生率显著低于安慰剂组（3.0%vs.11.3%，OR0.24，95%CI0.10～0.60；P=0.001）。两组妊娠期糖尿病、大于胎龄儿和其他新生儿不良事件的发生率无显著统计学差异。

总之，在BMI≥35kg/m2的妊娠非糖尿病女性中，产前给予二甲双胍治疗可显著减少妊娠期母体体重增加和先兆子痫的发生，但对胎儿出生体重无影响。

8.二甲双胍促使脑细胞生长

近期有研究证实，二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在CellStemCell杂志上。

小鼠服用二甲双胍不仅诞生了新的神经元，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

二甲双胍不但能控制血糖，还有这么多“特异功能”，随着使用范围的进一步增大，更需留意长期使用的安全性等问题。有研究证实长期应用二甲双胍与维生素B12有关，因此，对接受二甲双胍治疗的个体应考虑常规测定维生素B12。

别以为二甲双胍带来的惊喜只有这么多，下期我们将为大家集中报道二甲双胍抗衰老和抗癌的神奇作用，不要走开，马上回来。