二甲双胍的昨天和今天以及明天

50年风雨终成基石

作为最早一批服役于口服降糖药部队的药物，二甲双胍（1957年）和第一代磺脲类药物（1956年）都是在上世纪50年代正式登上临床舞台。第一代磺脲类药物因为不良反应问题很快便退出舞台，代之以第二代磺脲类药物。二甲双胍也曾遭受过质疑，这其实主要是因为另一个双胍类药物苯乙双胍的牵连，后者因为增加心血管死亡和乳酸酸中毒风险高等原因，在1978年从美国退市，此后在各国临床上都已极少使用，但在一些非法药物中仍有添加。不过，经过长期的研究，人们发现，二甲双胍不仅安全性高，而且具有明确的治疗获益，这其中就包括了英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病预防计划（DPP）等著名研究。终于，在二甲双胍应用于临床将近50年之后，各大组织相继将其列为2型糖尿病药物治疗的基石，如国际糖尿病联盟（IDF）2005年版指南、美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）2006年版共识。《中国2型糖尿病防治指南》在2007年版中尚区分患者体重；但到了2010年版指南，也开始不分胖瘦，指出，2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中；此后的2013年版和2017年版指南始终将二甲双胍作为2型糖尿病药物治疗的基石，即如无禁忌证，二甲双胍不仅应作为首选，还应贯穿始终。

12载研究持续惊喜

应该说，在降糖药物里，没有哪个药能像二甲双胍一样，令人们的研究兴趣这么大，持续这么久，惊喜这么多。自从二甲双胍被各国列为2型糖尿病基础用药后，针对二甲双胍的基础和临床研究在随后的12年里自然越来越多，这些研究除了进一步夯实了二甲双胍的控糖能力和百搭特点（即可以和各种降糖药物联用），也证实了我们最关注的心血管获益，《二甲双胍临床应用专家共识（2016年版）》在综合了包括来自中国在内的多项大型研究结果后，认为二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用。就连原本被视为二甲双胍使用禁忌的心力衰竭问题，在经过多项研究评估后，ADA2016年版指南指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭患者，欧洲版二甲双胍说明书中也已删除慢性心力衰竭的禁忌证。更令人惊喜的是，近年来的研究不断发现二甲双胍新的降糖外益处，如改善血脂、治疗非酒精性脂肪性肝病和多囊卵巢综合征、抗肿瘤、预防黄斑变性等。此外，近年来除了出现了多种二甲双胍与其他口服降糖药的复方制剂，还出现了可以减少二甲双胍胃肠道反应的肠溶胶囊（如，君力达）等新剂型。

相信在未来，二甲双胍还会带给我们更多惊喜！