糖尿病与药物基因组学

糖尿病是以慢性高血糖为特征的特异性代谢疾病，逐渐成为一种全球性疾病。其中90%患者属于2型糖尿病，这类患者可以采用饮食、运动调节或者药物治疗来控制血糖。

统计表明,同一种降糖药并不是普遍适合所有糖尿病患者。同样的复杂疾病,不同人对药物的反应不同，在一个人身上产生理想治疗反应的剂量在另一个人身上可能无效,甚至产生毒性，这可能与药物代谢和药物作用遗传基础的差异有关。人体对药物反应的个体差异高达10倍,因此,“缓慢代谢者”或“慢性反应者”需要的药物剂量是“快速代谢者”或“快速反应者”的1/10。缓慢代谢者通常可能发生的药物中毒程度高于快速代谢者。

举一个大家耳熟能详的例子：为什么有的人喝酒不上头，有的人喝酒就满脸满身红呢？原因很简单，即个体差异，一部分人体内编码乙醛脱氢酶的基因突变，只有乙醇脱氢酶发挥作用，导致体内酒精正常代谢为水的过程被阻断，因而喝酒上了头。由于基因突变而导致体内代谢异常，类似基因突变影响了药物效力、导致药物不良反应事件的发生。

药物基因组学：即研究DNA如何影响药物反应。从专业定义上来讲，药物基因组学从基因水平研究基因多态性与药物效应多样性之间的关系，指导个体化治疗，提高用药的安全性和有效性，避免严重不良反应的发生。包括对药物代谢动力学（吸收、分布、代谢、排泄）和药物效力动力学（受体、离子通道、酶、信息通路、免疫系统）相关基因的研究。

药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄和作用靶点，主要和蛋白质有关，这些蛋白质包括药物受体、转运体和代谢酶等。所有蛋白质都是由相应编码基因被调控基因调控后，经转录、翻译和翻译后修饰而来。这些编码基因发生突变可能导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，随之引起蛋白质功能发生增强、减弱或缺失等变化，从而引起药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄改变，或者引起药物与其作用靶点结合能力增强、减弱或消失，最终影响药物效应。除上述蛋白质编码基因外，调控基因发生突变后，调控能力变化也会影响药物效应。

尽管人类的个体基因组有大约99.9%是相同的,但在估计的0.1%的变异中可能含有大约1000万个单核苷酸多态性位点。人类基因组中的许多多态性并没有起作用，据估计,不到10%的多态性具有的某些功能。药物基因组学是一个实验性学科,无论是处理药代动力学还是药效学问题,遗传学差异的阐明是其核心。鉴定这些多态性和弄清它们如何影响药物反应和遗传疾病倾向是药物基因组学研究的关键。

药物基因组学的最终关键目标有两个,第一个是发现和推荐通过药代动力学和药效学两方面决定药物反应的基因的试验方法。第二个是发现复杂疾病的基因靶标.

T2DM病因复杂，由环境因素和遗传因素共同作用引起。目前，糖尿病治疗药物基因组学研究已经筛选出几十个与药物治疗反应相关的基因位点，这些基因的多态性与降糖药物的疗效差异存在一定关联。治疗T2DM的口服降糖药主要有双胍类，磺脲类，TZDs，氯茴苯酸类等几大类。已经确定一些基因与T2DM的发展和治疗效果有关。

双胍类药物

二甲双胍是治疗T2DM的首选药物。二甲双胍改善高血糖的作用机制主要通过减少肝糖输出、改善IR和减少小肠内葡萄糖吸收而降低血糖，但其确切的分子机制还没有完全阐明。多数研究认为，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物1而激活AMPK，因此AMPK是二甲双胍降糖效应的主要介质。在生理PH条件下，二甲双胍作为亲水性的有机阳离子被有机阳离子转运蛋白（OCTs）跨膜转运。OCTs有三个亚型OCT1、OCT2、OCT3。由于基因的多态性，个体间二甲双胍治疗反应不同。二甲双胍转运蛋白如OCT1、OCT2、MATE1、MATE2等编码基因单核苷酸多态性，导致二甲双胍的药物效应具有显著的个体差异。

磺脲类药物

磺脲类药物是常见的口服降糖药。分为第一代的甲苯磺丁脲、第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和第三代的格列美脲。磺脲类药物通过与磺脲类药物受体1（SUR1）结合刺激胰岛素分泌，通过关闭ATP敏感性钾通道（KATP）使胰岛β细胞膜去极化，导致钙离子内流，触发了胰岛β细胞不依赖葡萄糖的方式促进胰岛素分泌。KATP通道是异八聚体蛋白复合物，由内向整流K+通道Kir6.2和SUR1组成。SUR1由ABCC8基因编码，Kir6.2由KCNJ11基因编码。磺脲类药物主要在肝脏内被细胞色素P450（CYP2C9）代谢。研究表明，ABCC8、KCNJ11、CYP2C9等基因的多态性导致磺脲类药物治疗的个体差异性。

TZDs噻唑烷二酮类药物

TZDs降糖药属胰岛素增敏剂，它们促进组织和骨骼肌葡萄糖摄取，下调葡萄糖从肝脏输出。目前临床应用的主要为吡格列酮和罗格列酮。TZDs治疗T2DM确切的分子机制还不清楚。TZDs在脂肪组织中与过氧化物酶体增殖激活受体γ结合，影响其新陈代谢。与过氧化物酶体增殖激活受体γ结合后，TZDs刺激脂肪细胞分化和降低T2DM患者血糖浓度。一些研究表明，TZDs同时改善T2DM患者糖代谢和胰岛素级联反应，因此可能会改变血糖耐受从而阻止T2DM病情发展。一些基因变异与TZDs的治疗效果显著相关。ANP，抵抗素，瘦素，TNF-α和过氧化物酶体增殖激活受体γ通常被称为脂肪细胞因子，是IR的主要调控因子。

氯茴苯酸类药物

氯茴苯酸类降糖药是促胰岛素分泌剂，通过抑制KATP通道促进胰岛素分泌。其分子机制与磺脲类药物相似，都是通过结合两个不同的SUR1亚基位点抑制KATP通道的活性。氯茴苯酸类与磺脲类相比作用更快速，持续时间更短。其代表药物为瑞格列奈和那格列奈。由于作用时间短，一个潜在的不利影响是氯茴苯酸类药物诱导低血糖。与氯茴苯酸类药物治疗反应性相关的遗传多态性有SLCO1B1、CYP2C9、CYP3A4、TCF7L2、SLC30A8、IGF2BP2、KCNJ11、KCNQ1，UCP2、NAMPT、MDR1、PAX4和NeuroD1的多态性。SL-CO1B1被报道能够促进瑞格列奈的肝摄取。

糖尿病临床治疗的药物基因组学研究越来越受到学者的关注，目前，已经筛选出几十个与药物治疗反应相关的基因位点，基于药物基因组学的基因多态性检测手段也已广泛应用于临床，这对于指导临床个体化治疗，提高药物疗效和安全性，降低用药成本等都有着重大意义。