从发病机理来看1型糖尿病防治

1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）主要是遗传和环境因素引起的一种T淋巴细胞介导的胰岛β细胞器官特异性自身免疫性疾病，由于β细胞进行性破坏，引起胰岛素绝对缺乏。然而发病者不断增多、较高的地理分布异质性、移民后代发病率与新到国家居民发病率接近等，这些并不能完全用已知的遗传和环境因素解释。关于T1DM的研究进展已有了更新的认识，T1DM是多种因素引起的疾病，导致体内免疫和非免疫改变，引起胰岛素绝对缺乏。

各种1型糖尿病的临床特点归纳如下：

自身免疫性1型糖尿病——经典1型糖尿病

起病较急；发病年龄较小（以青少年为主）；“三多一少”较明显；血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平；容易发生酮症或酮症酸中毒；需要胰岛素维持治疗；胰岛β细胞自身抗体阳性。

成人隐匿性自身免疫糖尿病——LADA

起病相对缓慢；发病年龄较大（以成人为主）；早期“三多一少”症状不明显；很少肥胖，但肥胖不能排除本病的诊断；经历一段或长或短不需要胰岛素治疗的阶段；胰岛β细胞自身抗体阳性。

特发性1型糖尿病：

急性起病；胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭；常以酮症（酸中毒）为首诊表现；需要胰岛素维持治疗；胰岛β细胞自身抗体阴性；诊断时要排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。

暴发性1型糖尿病：

起病前常有前驱症状如发热、上呼吸道感染、胃肠道症状或高血糖症状，1周内出现酮症或酮症酸中毒；初诊首次血糖大于16mmol/L和HbA1c小于8.5%；起病时胰岛功能几乎完全丧失且不可逆；多数患者出现胰酶、肌酶、转氨酶升高；疾病可发生在妊娠期或分娩后；胰岛自身抗体如GADA等可为阴性。

正确的分型是糖尿病患者得到恰当治疗的前提，但有时糖尿病分型仅依据临床特点是有一定难度的，如何正确地区分1型糖尿病和2型糖尿病一直是临床研究的重点。多项研究发现C肽在1型糖尿病和2型糖尿病中存在显著差异，关于C肽的诊断截点值也一直存在争议。有研究认为C肽≤200pmol/L即可诊断1型糖尿病，也有研究认为截点值应选在300pmol/L。国内尚未开展大型流行病学研究探讨该C肽切点的选择。而且国内1型糖尿病的诊断主要依据临床经验：发病年龄小、明显的“三多一少”症状伴有酮症或酮症酸中毒；体型偏瘦、胰岛功能低下等。

过去30年，标准化治疗提高了血糖达标率、改善了患者生活质量，但要达到模拟β细胞对血糖的精确调控、完全预防糖尿病相关并发症的终极目标还很遥远。各种干预措施无外乎瞄准β细胞减少的各个阶段：一级预防——防止自身免疫紊乱的发生发展；二级预防——自身抗体出现后，对引起β细胞破坏的自身免疫过程进行干预；三级预防——发病后维持、恢复β细胞功能。

一级预防

防止体内自身免疫紊乱的发生发展

1.遗传背景：

人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen，HLA)第6号染色体上的HLA基因Ⅱ类以及白种人DQ、DR基因型是T1DM的遗传危险因素。建议在T1DM一级和二级亲属筛查T1DM风险基因，他们比普通人患病风险高10~20倍，不推荐在无症状的低危个体中进行广泛临床检测。

2.环境因素：

发病年龄越来越小，应该是普遍存在的环境因素促发的。然而，确定特异性高的环境因素仍是一个挑战。病毒和细菌感染、宿主微生物组成、母亲宫内环境、分娩方式、抗生素、饮用水、牛奶喂养（尤其是出生后3个月内牛奶喂养）、过早摄入谷蛋白、硝酸盐与亚硝酸盐摄入、饮食中缺少锌和维生素、肥胖、心理应激等等都尚在探查中。此阶段是T1DM防治重心。

抗原特异性免疫治疗（ASI）主要是通过自身抗原特异性疫苗来诱导机体免疫耐受，阻止胰岛自身抗体产生，相关研究尚处于早期，未临床应用。

二级预防

干预导致β细胞破坏的自身免疫过程

此阶段自身抗体出现但机体尚无代谢异常，ASI在此阶段作用也在研发中，如胰岛素、GAD65、人热休克蛋白60(HSP60)和MHC-肽等自身抗原特异性疫苗。然而，研究发现T1DM一级亲属口服或鼻吸入胰岛素，并未使得疾病进程延缓。人热休克蛋白60是T1DM中胰岛细胞的自身抗原之一，针对其开发的疫苗DiaPep277的Ⅲ期临床试验已证实其能有效保护β细胞功能并有效控制血糖，安全性较高，已在全球进行广泛临床试验，以求获得更全的数据。注射MHC-肽包被的纳米粒子治疗T1DM也在研究当中。

三级预防

机体代谢紊乱出现后的治疗策略

1.激素替代治疗：

胰岛素是T1DM患者维持生命的基石，强化治疗一直是治疗金标准。各种胰岛素类似物的产生增强了治疗效果。近年开发的闭环式人工胰腺系统、仿生胰腺对血糖管理更精细。仿生胰腺通过调控胰岛素和胰高血糖素的皮下释放，模拟真实胰腺的血糖调节模式，并关联手机、自动血糖监测仪，患者无需再通过频繁指尖血监测血糖值。然而，外源性胰岛素治疗也有其不足之处。部分患者存在胰岛素抵抗，而且现有的剂型和给药方式难以在大多数患者中达到精确的血糖控制，不可避免的会产生甚至是危害生命的低血糖，注射给药也会给患者带来不适，并且这种治疗方式只能延缓并不能阻止远期并发症。

2.口服药物治疗：

二甲双胍对糖代谢的作用不依赖β细胞，在T1DM中具有潜在的应用价值。同时，胰岛素增敏剂、α糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、二肽基肽酶抑制剂Ⅳ以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在小鼠实验中均显示出不同程度的β细胞保护功能。

3.β细胞替代治疗：

（1）胰腺或胰岛移植：是治愈T1DM的有效方法之一。国际胰岛移植登记处报告，全球每年移植例数在20~60例之间。近期多中心的研究显示：移植后最长可以10.5年不依赖胰岛素。移植后并不会发生严重机会性感染、恶性肿瘤、移植后淋巴细胞增生性疾病、进行性多灶性脑白质病或严重低血糖等疾病，同时也无体重增加、收缩期血压增高、肾功能恶化等不良反应，长期安全性良好。

（2）干细胞治疗：可解决胰岛供体不足问题，但疗效不确切，目前缺乏大样本的临床资料。干细胞来源有胚胎干细胞、脐血干细胞和成体干细胞三类。前二者诱导出的是同种异体移植物，术后仍然存在排斥反应，需要应用免疫抑制剂。成体胰岛干细胞存在于胰腺的导管细胞和胰岛之中，通过体外培养人胰腺导管细胞，并成功诱导分化为胰岛样细胞，同源性好。