糖尿病慢性并发症
一、糖尿病肾病
要点提示
推荐所有
2型糖尿病患者每年至少进行一次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR评估（B）
有效的降糖治疗、血压控制可延缓糖尿病肾病的发生和进展（A）
对糖尿病伴高血压且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，首选ACEI或ARB类药物治疗（A）
对伴高血压且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗（B）
推荐糖尿病肾病患者每日蛋白摄入量约0.8g/kg，开始透析者蛋白摄入量适当增加（B）
对eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病肾病患者，应积极准备肾脏替代治疗（A）
慢性肾脏病（CKD）包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的CKD。我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾病的主要原因[260-261]。糖尿病肾病的危险因素包括年龄、病程、血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、环境污染物等[262-265]。诊断主要依赖于尿白蛋白和eGFR水平，治疗强调以降糖和降压为基础的综合治疗，规律随访和适时转诊可改善糖尿病肾病预后。
（一）筛查
确诊2型糖尿病后每年应至少进行一次肾脏病变筛查，包括尿常规、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血肌酐（计算eGFR）。这种筛查方式有助于发现早期肾脏损伤，并鉴别其他一些常见的非糖尿病性肾病。1型糖尿病患者一般5年后才会发生糖尿病肾病，2型糖尿病患者在诊断时即可伴有糖尿病肾病。成本效益分析显示在我国新诊断的2型糖尿病中进行糖尿病肾病筛查可节省医疗费用[266]。有研究显示我国早发2型糖尿病（即40岁之前诊断）患糖尿病肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病[267]。
（二）诊断
糖尿病肾病通常是根据UACR增高或eGFR下降、同时排除其他CKD而做出的临床诊断。以下情况应考虑非糖尿病肾病并及时转诊至肾脏专科：活动性尿沉渣异常（血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿）、短期内eGFR迅速下降、不伴视网膜病变（特别是1型糖尿病）、短期内UACR迅速增高或肾病综合征。值得注意的是，视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者糖尿病肾病的必备条件。病理诊断为糖尿病肾病的金标准，病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查，但不推荐糖尿病患者常规行肾脏穿刺活检。
推荐采用随机尿测定UACR。24h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但前者操作较为繁琐。随机尿UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加。在3~6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。临床上常将UACR30~300mg/g称为微量白蛋白尿，UACR>300mg/g称为大量白蛋白尿。UACR升高与eGFR下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。UACR测定存在较多影响因素，如感染、发热、显著高血糖、显著高血压、24h内运动、心力衰竭、
月经等，结果分析时应考虑这些因素。
推荐检测血清肌酐，使用MDRD或CKD-EPI公式计算eGFR（参考http://www.nkdep.nih.gov）。当患者eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1时，可诊断为GFR下降。eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自中国的研究显示轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险[268]。
肾脏病改善全球预后（KDIGO）指南建议联合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1期：UACR<30mg/g，A2期：UACR30~300mg/g，A3期：UACR>300mg/g）描述和判定糖尿病肾病的严重程度[269]。例如，当糖尿病患者eGFR为70ml·min-1·（1.73m2）-1、UACR80mg/g，则为糖尿病肾病G2A2。
（三）治疗
1.改变不良生活方式：如合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。
2.营养：推荐蛋白摄入量约0.8g·kg-1·d-1，过高的蛋白摄入（如>1.3g·kg-1·d-1）与蛋白尿升高、肾功能下降、心血管及死亡风险增加有关，低于0.8g·kg-1·d-1的蛋白摄入并不能延缓糖尿病肾病进展，已开始透析患者蛋白摄入量可适当增加。我国2型糖尿病伴白蛋白尿患者维生素D水平较低，补充维生素D或激活维生素D受体可降低UACR，但能否延缓糖尿病肾病进展尚有争议[270-271]。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主，必要时可补充复方α-酮酸制剂。
3．控制血糖：有效的降糖治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展，推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗。有研究显示，SGLT2抑制剂有降糖之外的肾脏保护作用[149]，GLP-1受体激动剂亦可能延缓糖尿病肾病进展[272]。部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度相应调整剂量。肾功能不全的患者可优选从肾脏排泄较少的降糖药，严重肾功能不全患者宜采用胰岛素治疗。
4．控制血压：合理的降压治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展，推荐>18岁的非妊娠糖尿病患者血压应控制在140/90mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者，血压控制在130/80mmHg以下可能获益更多[260]。舒张压不宜低于70mmHg，老年患者舒张压不宜低于60mmHg。
对糖尿病伴高血压且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗。对于这类患者，ACEI/ARB类药物不仅减少心血管事件，而且延缓肾病进展，包括终末期肾病的发生[260]。
对伴高血压且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗。对于这些患者，ACEI/ARB类药物可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件，但减少终末期肾病发生的证据不足[273-275]。
对不伴高血压但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展[275]，但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件（如终末期肾病）获益[276]。
有研究显示双倍剂量ACEI/ARB类药物，可能获益更多[273]。治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平，调整治疗方案。用药两个月内血清肌酐升高幅度>30%常常提示肾缺血，应停用ACEI/ARB类药物[277]。临床研究显示在血清肌酐≤265μmol/L（3.0mg/dl）的患者应用ACEI/ARB类药物是安全的。血清肌酐>265μmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否有肾脏获益尚存争议[277-278]。
对不伴高血压、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者，ACEI/ARB不能延缓肾病进展[279]，且可能增加心血管风险[280]，不推荐使用ACEI或ARB类药物进行糖尿病肾病预防。ACEI和ARB对糖尿病肾病的作用类似，考虑到高钾血症和eGFR迅速下降风险，不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。
醛固酮受体拮抗剂可降低尿蛋白、延缓eGFR下降，但其存在升高血钾风险，且是否有肾脏终点事件获益尚需进一步验证[281]。微循环扩张剂、抗纤维化类药物、中药抽提物对糖尿病肾病的长期作用有待验证。
5．透析治疗和移植：当eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1时，应评估并治疗潜在的CKD并发症；<30ml·min-1·（1.73m2）-1时，应积极咨询肾脏专科，评估是否应当接受肾脏替代治疗。透析方式包括腹膜透析和血液透析，有条件的患者可行肾移植。
6．纠正血脂异常：见调脂治疗章节。
（四）随访与转诊
1.随访：所有患者需每年检查UACR、血清肌酐、血钾水平。3~4期的患者需密切随访CKD相关的代谢紊乱，如维生素D、血红蛋白、碳酸氢盐、钙磷代谢、甲状旁腺激素等。应根据病情的严重程度确定患者的随访频率[269]。
2.转诊：出现下述情况的糖尿病患者应转诊至肾脏专科：糖尿病肾病进展至4~5期，考虑肾脏替代治疗；出现CKD相关的代谢紊乱，如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性骨病、难治性高血压等；临床考虑非糖尿病肾病，如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等。有研究显示糖尿病肾病4期即开始咨询肾脏专科可以显著降低诊疗费用、提升医疗质量、延缓透析时间[282]。
二、糖尿病视网膜病变
要点提示
2型糖尿病患者应在诊断后进行首次综合性眼检查。1型糖尿病患者在诊断后的5年内应进行综合性眼检查。随后，无糖尿病视网膜病变者，至少每1~2年进行复查，有糖尿病视网膜病变者，则应增加检查频率（B）
良好地控制血糖、血压和血脂可预防或延缓糖尿病视网膜病变的进展（A）
对于筛查中发现的中度及中度以上的非增殖期视网膜病变患者应由眼科医师进行进一步分级诊断
糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是处于工作年龄人群第一位的不可逆性致盲性疾病。糖尿病视网膜病变尤其是增殖期视网膜病变，是糖尿病特有的并发症，罕见于其他疾病[260]。糖尿病视网膜病变的主要危险因素包括糖尿病病程、高血糖、高血压[283]和血脂紊乱[284]，其他相关危险因素还包括糖尿病合并妊娠[285]（不包括GDM和妊娠期显性糖尿病）。另外，缺乏及时的眼底筛查、吸烟、青春期发育和亚临床甲状腺功能减退[286]也是糖尿病视网膜病变的相关危险因素，常被忽略。而遗传是糖尿病视网膜病变不可干预的危险因素。2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，这些眼病包括白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等。
存在微动脉瘤可作为鉴别糖尿病视网膜病变与糖尿病合并其他眼底病变的指标。糖尿病视网膜病变常与糖尿病肾病同时伴发。糖尿病视网膜病变合并微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病的辅助诊断指标[287]。糖尿病视网膜病变尿液特异性蛋白可能也有预测糖尿病肾病进展的作用[288]。
（一）诊断与分级
在内分泌科筛查发现威胁视力的视网膜病变，特别是从防盲的角度考虑，推荐使用2002年国际眼病学会制定的糖尿病视网膜病变分级标准，该标准将糖尿病黄斑水肿纳入到糖尿病视网膜病变中进行管理[289]。
（二）筛查
糖尿病视网膜病变（包括糖尿病黄斑水肿）的患者可能无明显临床症状，因此，从防盲角度来说，定期做眼底检查尤为重要。2型糖尿病在诊断前常已存在一段时间，诊断时视网膜病变的发生率较高，因此，2型糖尿病患者在确诊后应尽快进行首次眼底检查和其他方面的眼科检查。
在没有条件全面开展由眼科医师进行眼部筛查的情况下，由内分泌科经培训的技术人员使用免散瞳眼底照相机，拍摄至少两张以黄斑及视乳头为中心的45°角的眼底后极部彩色照片，进行分级诊断，是可行的糖尿病视网膜病变筛查方法[290]。
对于筛查中发现的中度及中度以上的非增殖期视网膜病变患者应由眼科医师进行进一步分级诊断。
初筛：2型糖尿病患者应在明确诊断后短期内由经培训的专业人员进行首次散瞳后的眼底筛查。而1型糖尿病患者，在诊断后的5年内应进行筛查。
（三）随访
无糖尿病视网膜病变患者推荐每1～2年行一次检查；轻度非增殖期视网膜病变患者每年1次，中度非增殖期病变患者每3～6个月1次；重度非增殖期病变患者每3个月1次。
患有糖尿病的女性如果准备妊娠，应做详细的眼科检查，应告知妊娠可增加糖尿病视网膜病变的发生危险和（或）使其进展。怀孕的糖尿病患者应在妊娠前或第一次产检、妊娠后每3个月及产后1年内进行眼科检查。指南不适用于GDM和妊娠期显性糖尿病患者，因为这两类患者的视网膜病变危险并不增高。
对于有临床意义的黄斑水肿应每3个月进行复查。
推荐采用光学相干断层成像评估视网膜厚度和视网膜病理变化发现糖尿病黄斑水肿。
关于远程医疗在糖尿病视网膜病变筛查和管理中的作用目前仍有争议，多项研究得出的结论并不一致。
（四）治疗
1.良好地控制血糖、血压和血脂可预防或延缓糖尿病视网膜病变的进展[40,283-284,161]。
2.突发失明或视网膜脱离者需立即转诊眼科；伴有任何程度的黄斑水肿，重度非增殖性糖尿病视网膜病变及增殖性糖尿病视网膜病变的糖尿病患者，应转诊到对糖尿病视网膜病变诊治有丰富经验的眼科医师。
3.激光光凝术仍是高危增殖性糖尿病视网膜病变患者及某些严重非增殖性视网膜病变患者的主要治疗[291-292]。
4.玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）适用于威胁视力的糖尿病性黄斑水肿[293]。
5.皮质激素局部应用也可用于威胁视力的糖尿病视网膜病变和黄斑水肿。
6.对于糖尿病性黄斑水肿，抗VEGF注射治疗比单纯激光治疗更具成本效益；但在增殖性糖尿病视网膜病变治疗中，抗VEGF治疗结果并不理想。
7.视网膜病变不是使用阿司匹林治疗的禁忌证，阿司匹林对视网膜病变没有疗效，但也不会增加视网膜出血的风险。
8.非诺贝特可减缓糖尿病视网膜病变进展、减少激光治疗需求[284]。
9.轻中度的非增殖期糖尿病视网膜病变患者在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，可进行内科辅助治疗和随访。这些辅助治疗的循证医学证据尚不多。目前常用的辅助治疗包括：抗氧化、改善微循环类药物，如羟苯磺酸钙。活血化瘀类中成药复方丹参、芪明颗粒和
血栓通胶囊等也有糖尿病视网膜病变辅助治疗的相关报道。
三、糖尿病神经病变
要点提示
所有2型糖尿病患者确诊时和1型糖尿病患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查。随后至少每年筛查一次（B）
评估远端对称性多神经病变应包括详细病史、温度觉、针刺觉（小纤维功能）、压力绝和震动觉（大纤维功能）。所有糖尿病患者应进行10g尼龙丝检查以明确足溃疡和截肢的风险（B）
良好的血糖控制可以延缓糖尿病神经病变的进展（B）
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，以后者多见。糖尿病神经病变的发生与糖尿病病程、血糖控制等因素相关，病程达10年以上者，易出现明显的神经病变临床表现[294-296]。
糖尿病中枢神经病变是指大脑、小脑、脑干、脊髓1级运动神经元及其神经纤维的损伤，另外还包括在脊髓内上行的感觉神经纤维的损伤。糖尿病周围神经病变（DPN）是指周围神经功能障碍，包含脊神经、颅神经及植物神经病变，其中以糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）最具代表性。
（一）DPN的分型及临床表现[72]
1.DSPN：双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常等。
2.近端运动神经病变：一侧下肢近端严重疼痛为多见，可与双侧远端运动神经同时受累，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩。
3.局灶性单神经病变（或称为单神经病变）：可累及单颅神经或脊神经。颅神经损伤以上睑下垂（动眼神经）最常见，其次为面瘫（面神经）、眼球固定（外展神经）、面部疼痛（三叉神经）及听力损害（听神经）。
4.非对称性的多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变或非对称性多神经病变。可出现麻木或疼痛。
5.多发神经根病变：最常见为腰段多发神经根病变，主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列单侧下肢近端麻木、疼痛等症状。
6.自主神经病变：可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统，还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍。
（二）DPN的筛查与诊断
1.糖尿病DSPN的筛查
糖尿病DSPN是DPN的最常见类型，2型糖尿病确诊时，1型糖尿病在诊断后5年，至少每年筛查一次[1]。
有典型症状者易于发现和诊断，无症状者需要通过体格检查或神经电生理检查做出诊断。在临床工作中联合应用踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉等5项检查来筛查DPN[294,297]。最常用的方法为用128Hz音叉评估震动觉（大纤维功能）以及10g尼龙丝评估压力觉以明确足溃疡和截肢的风险，故更适用于基层医疗单位或大规模人群筛查[298]。
2.糖尿病DSPN的诊断
（1）诊断标准：①明确的糖尿病病史；②诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；③临床症状和体征与DPN的表现相符；④有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN[294,297]；⑤排除以下情况：其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等；药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以做神经肌电图检查[72,294,299]。
（2）临床诊断流程：主要根据临床症状和体征，临床诊断有疑问时，可以做神经传导功能检查等。
（3）诊断分层[72,294,299]：确诊：有糖尿病DSPN的症状或体征，同时存在神经传导功能异常；临床诊断：有糖尿病DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性；疑似：有糖尿病DSPN的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性；亚临床：无症状和体征，仅存在神经传导功能异常。
3.糖尿病自主神经病变的诊断
（1）心血管自主神经病变：表现为直立性低血压、晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死。可以采用心率变异性及体位性血压变化测定、24h动态血压监测等辅助诊断[72,294,302]。
（2）消化系统自主神经病变：表现为吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、便秘、腹泻及排便障碍等。胃电图、胃排空的闪烁图扫描（测定固体和液体食物排空的时间）等有助于诊断[72,294,302]。
（3）泌尿生殖系统自主神经病变：性功能障碍，在男性表现为勃起功能障碍和（或）逆向射精[293]。在女性，表现为性欲减退，
性交疼痛[294,302]。对于勃起功能障碍应考虑进行性激素水平评估来排除性腺机能减退。此外，还应排除药物及其他原因导致的病变[303]。膀胱功能障碍表现为排尿障碍、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超声检查可判定膀胱容量、残余尿量等确定糖尿病神经膀胱。
（4）其他自主神经病变：表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成微血管瘤而继发感染[72]。对低血糖感知异常，当支配内分泌腺体的自主神经发生病变时，糖尿病患者在低血糖时应激激素如儿茶酚胺、生长激素等分泌常延迟或减少，造成患者对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长[304-305]。
（三）治疗
1.针对病因治疗[72,294,296]
（1）血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的最重要措施；
（2）神经修复：常用药物有甲钴胺、神经生长因子等；
（3）其他：神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。
2.针对神经病变的发病机制治疗
（1）抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药物为硫辛酸[72,306]。
（2）改善微循环：周围神经血流减少是导致DPN发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善DPN的临床症状。常用药物为前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等[307]。
（3）改善代谢紊乱：通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。常用药物为醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他[308]。
3.疼痛管理
治疗痛性糖尿病神经病变的药物如下。
（1）抗惊厥药：包括普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平等。普瑞巴林可以作为初始治疗药物，改善症状[72,294,309]；
（2）抗忧郁药物：包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等。度洛西汀可以作为疼痛的初始治疗药物[72,294,306]；
（3）阿片类药物（曲马多和羟考酮）和辣椒素（capsaicn）等。由于具有成瘾性和发生其他并发症的风险较高，阿片类药物曲马多不推荐作为治疗DSPN疼痛的一、二线药物[72,294]。
4.自主神经病变的治疗
（2）勃起功能障碍的治疗：除了控制其他危险因素如高血压和血脂异常外，主要治疗药物为磷酸二酯酶5型抑制剂，可以作为一线治疗，经尿道前列腺素海绵体内注射、真空装置和阴茎假体可以改善患者的生活质量[294,297,302]。
（四）预防
良好的代谢控制，包括血糖、血压、血脂管理等是预防糖尿病神经病变发生的重要措施，尤其是血糖控制至关重要。定期进行神经病变的筛查及评估，重视足部护理，降低足部溃疡的发生风险。
四、糖尿病性下肢血管病变
要点提示
糖尿病患者教育与行为改变可以预防下肢动脉粥样硬化性病变（LEAD）发生；对于LEAD患者，可以改善患者的下肢运动功能（B）
筛查LEAD的高危因素并给予早期干预，纠正不良生活方式，如戒烟、限酒、控制体重、严格控制血糖、血压、血脂，可以预防LEAD发生（A）
运动康复锻炼：指导患者积极进行运动康复训练，有助于改善患者的下肢运动功能（A）
可采用扩血管药物治疗LEAD（B）
在内科保守治疗无效时，需行转入相关专科治疗
下肢动脉病变是外周动脉疾病的一个组成成分，表现为下肢动脉的狭窄或闭塞[310]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉[311]。其主要病因是动脉粥样硬化，但动脉炎和栓塞等也可导致下肢动脉病变，因此糖尿病患者下肢动脉病变通常是指下肢动脉粥样硬化性病变（LEAD）。LEAD的患病率随年龄的增大而增加，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，发生LEAD的危险性增加2倍[312]。依据调查方法和调查对象的不同，LEAD的患病率报道不一。在我国，多次大样本的调查显示，根据踝肱指数（ABI）检查结果判断，50岁以上合并至少一种心血管危险因素的糖尿病患者中，五分之一左右的患者合并LEAD[297,313-316]。
LEAD与冠状动脉疾病和脑血管疾病等动脉血栓性疾病常同时存在，故LEAD对冠状动脉疾病和脑血管疾病有提示价值[317]。LEAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是这些患者的心血管事件的风险性明显增加，死亡率更高[297,318-319]。LEAD患者的主要死亡原因是心血管事件，在确诊1年后心血管事件发生率达21.1%，与已发生心脑血管病变者再次发作风险相当[320]。ABI越低，预后越差[321]，下肢多支血管受累者较单支血管受累者预后更差[322]。
（一）LEAD的筛查[323-324]
对于50岁以上的糖尿病患者，应该常规进行LEAD的筛查。伴有LEAD发病危险因素（如合并心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者应该每年至少筛查一次。
对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，应该进行全面的动脉病变检查及评估。具体筛查路径见图6[324]。
（二）LEAD的诊断[325]
1.如果患者静息ABI≤0.90，无论患者有无下肢不适的症状，应该诊断LEAD；
2.运动时出现下肢不适且静息ABI≥0.90的患者，如踏车平板试验后ABI下降15%~20%，应该诊断LEAD；
3.如果患者静息ABI<0.40或踝动脉压<50mmHg或趾动脉压<30mmHg，应该诊断严重肢体缺血（CLI）。
（三）LEAD的预防及治疗
1.LEAD的治疗目的[324]
包括预防全身动脉粥样硬化疾病的进展，预防心血管事件，预防缺血导致的溃疡和肢端坏疽，预防截肢或降低截肢平面，改善间歇性跛行患者的功能状态。需要强调的是，由于多数有LEAD的糖尿病患者往往合并周围神经病变，这些患者常缺乏LEAD的临床症状，因此，医务人员对糖尿病患者常规进行LEAD筛查至关重要。
2.糖尿病性LEAD的预防
（1）糖尿病患者教育可以预防LEAD发生；对于LEAD患者，可以改善患者的下肢运动功能，改善患者的身体状况[326]；简要的心理干预可以改善患者的步行行为，增加无痛性行走距离，提高患者的生活质量[327]。
（2）糖尿病性LEAD的一级预防[324,328]：筛查糖尿病性LEAD的高危因素，早期干预，即纠正不良生活方式，如戒烟、限酒、控制体重、严格控制血糖、血压、血脂。有助于防止或延缓LEAD的发生。年龄50岁以上的糖尿病患者，尤其是合并多种心血管危险因素者，都应该口服阿司匹林以预防心血管事件。对于阿司匹林过敏者或合并有溃疡者，可服用氯吡格雷。
（3）糖尿病性LEAD的二级预防：对于有症状的LEAD患者，在一级预防的基础上，指导患者运动康复锻炼，时间至少持续3～6个月[329]以及给予相应的抗血小板药物[330]、他汀类调脂药[331]、ACEI[332-333]及血管扩张药物治疗，可以改善患者的下肢运动功能。
对于间歇性跛行患者尚需使用血管扩张药物[324]。目前所用的血管扩张药主要有脂微球包裹前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地尔和己酮可可碱等。
（4）糖尿病性LEAD的三级预防：主要针对慢性严重肢体缺血患者，即临床上表现为静息痛或缺血性溃疡，Fontaine’s分期在3期以上与Rutherford’s分类在Ⅱ级3类以上者[325]。由于严重肢体缺血患者血管重建术后3年累积截肢或死亡率高达48.8%，远高于间歇性跛行患者（12.9%）[334]，因此其治疗的最终目的是减轻缺血引起的疼痛、促进溃疡愈合、避免因肢体坏死而导致的截肢、提高生活质量[324]。
在内科保守治疗无效时，需行各种血管重建手术，包括外科手术治疗和血管腔内治疗，可大大降低截肢率，改善生活质量[324]。外科手术治疗包括动脉内膜剥脱术、人造血管和（或）自体血管旁路术等。血管腔内治疗具有微创、高效、可同时治疗多平面病变、可重复性强等优点，是目前LEAD的首选治疗方法。特别适用于高龄、一般情况差、没有合适的可供移植的自体血管以及流出道条件不好的LEAD患者。当出现不能耐受的疼痛、肢体坏死或感染播散，则考虑行截肢手术[324]。
LEAD的三级预防要求临床多学科协作[335]，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，做到尽可能地降低心血管并发症的发生；同时评估其血管条件，创造经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗条件，血管外科和血管腔内介入治疗医师一起讨论手术方式，做出术中和术后发生心血管事件的抢救预案，并且在手术成功后给予随访及药物调整[336-337]。只有这样，才能最大限度地改善糖尿病性LEAD患者的血循环重建，减少截肢和死亡[338]。
五、糖尿病足病
要点提示
对所有糖尿病患者每年进行全面的足部检查，详细询问以前大血管及微血管病变的病史，评估目前神经病变的症状（疼痛、烧灼、麻木感）和下肢血管疾病（下肢疲劳、跛行）以确定溃疡和截肢的危险因素（B）
检查应包括皮肤视诊，评估足部畸形，神经评估（10g尼龙丝试验和针刺或振动觉试验或踝反射）血管评估（下肢和足部血管搏动）（B）
对所有糖尿病患者都应该给予综合的足部自我管理的教育（B）
糖尿病足溃疡的治疗强调多学科协作诊治（B）
糖尿病足病是糖尿病最严重和治疗费用最高的慢性并发症之一，重者可以导致截肢和死亡。我国14省市17家三甲医院调查显示，2007至2008年住院慢性溃疡患者中糖尿病患者占33%，而1996年调查时仅为4.9%，提示目前我国慢性皮肤溃疡的病因与发达国家相似[339-340]。新近调查研究发现，我国50岁以上糖尿病患者1年内新发足溃疡的发生率为8.1%，治愈后糖尿病足溃疡患者1年内新发足溃疡的发生率为31.6%[341]。2010年的调查显示，我国三甲医院中，由于糖尿病所致截肢占全部截肢的27.3%，占非创伤性截肢的56.5%[342]。2012至2013年的调查发现我国糖尿病足溃疡患者的总截肢（趾）率降至19.03%，其中大截肢率2.14%，小截肢（趾）率16.88％[343]；糖尿病足溃疡患者的年死亡率为14.4%[341]，而截肢（包括大截肢和小截肢）后的5年死亡率高达40%[344]。因此，预防和治疗足溃疡可以明显降低截肢率及死亡率。
（一）糖尿病足病的诊断及分级
糖尿病足病是糖尿病患者因下肢远端神经异常和不同程度的血管病变导致的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏。因此，所有糖尿病慢性并发症中，糖尿病足病是相对容易识别、预防比较有效的并发症。
糖尿病足病一旦诊断，临床上应该进行分级评估，目前临床上广为接受的分级方法主要是Wagner分级和Texas分级[345]。
1.Wagner分级：此分级方法首先由Meggitt于1976年提出，Wagner后来加以推广的，是目前临床及科研中应用最为广泛应用的分级方法。
2.Texas分级法：Texas分级法是由美国TexasSanAntonio大学Lavery等提出的，此分级方法从病变程度和病因两个方面对糖尿病足溃疡及坏疽进行评估，更好地体现了创面感染和缺血的情况，相对于Wagner分级在评价创面的严重性和预测肢体预后方面更好。
（二）糖尿病足病的预防
糖尿病足病强调“预防重于治疗”。
糖尿病足病治疗困难，但预防则比较有效。应对所有的糖尿病患者的足部进行定期检查，包括足有否畸形、胼胝、溃疡、皮肤颜色变化；足背动脉和胫后动脉搏动、皮肤温度以及有否感觉异常等。如果患者足部动脉搏动正常，尼龙丝触觉正常，没有足畸形以及没有明显的糖尿病慢性并发症，这类患者属于无足病危险因素的患者，可进行一般的糖尿病足病预防教育。
糖尿病足病相关知识教育可以减少糖尿病足病高危患者足溃疡的发生[346-348]，降低糖尿病足溃疡的复发率和增加无溃疡事件的生存率[349]，降低糖尿病足溃疡的截肢率[347]；降低医疗费用和提高患者的生活质量[350]。但是绝大多数糖尿病患者缺乏糖尿病足病相关知识[351]，且未接受过糖尿病足病相关知识的教育[352]，而临床医师的态度决定了患者对于糖尿病足病相关知识的掌握以及正确进行日常足部护理实践[353]，强化教育可以提高糖尿病患者足病相关知识及改善正确的日常足部护理行为，提高患者的满意度[354-355]。最好由糖尿病足病护士而不是普通的护士对糖尿病及糖尿病足病患者进行教育，才能达到更佳的效果[356]。
预防糖尿病足病的关键点在于[357-359]：定期检查患者是否存在糖尿病足病的危险因素；识别这些危险因素；教育患者及其家属和有关医务人员进行足的保护；穿着合适的鞋袜；去除和纠正容易引起溃疡的因素。
糖尿病患者及其家属的教育内容[357-359]包括：每天检查双足，特别是足趾间；有时需要有经验的他人来帮助检查足；定期洗脚，用干布擦干，尤其是擦干足趾间；洗脚时的水温要合适，低于37℃；不宜用热水袋、电热器等物品直接保暖足部；避免赤足行走；避免自行修剪胼胝或用化学制剂来处理胼胝或趾甲；穿鞋前先检查鞋内有否异物或异常；不穿过紧的或毛边的袜子或鞋；足部皮肤干燥可以使用油膏类护肤品；每天换袜子；不穿高过膝盖的袜子；水平地剪趾甲；由专业人员修除胼胝或过度角化的组织；一旦有问题，及时找到专科医师或护士诊治。
（三）糖尿病足病的治疗
1.在进行足溃疡治疗之前，首先要评估溃疡性质
神经性溃疡常见于反复受压部位，如跖骨头足底面、胼胝中央，常伴有感觉缺失或异常，而局部供血良好。缺血性溃疡多见于足背外侧、足趾尖部或足跟部，局部感觉正常，但皮肤温度低、足背动脉和（或）胫后动脉搏动明显减弱或消失。对于缺血性溃疡，则要重视解决下肢缺血，轻-中度缺血的患者可以实行内科治疗；病变严重的患者可以接受介入治疗或血管外科成形手术，待足部血供改善后再进行溃疡局部处理[360-361]。对于神经性溃疡，主要是制动减压（减压鞋垫、糖尿病足鞋），特别要注意患者的鞋袜是否合适[358]。
2.足溃疡感染的处理
糖尿病足感染必须通过临床诊断，以局部或全身的体征或炎症的症状为基础。在选择抗生素控制感染之前，应进行溃疡创面细菌培养和药敏试验，细菌培养方法可选择严格清创后的棉拭子及病理组织培养[362]。在细菌培养和药敏试验结果未出来之前，可经验性地选择抗生素。抗生素的替换根据治疗后的临床效果判断，若临床效果明显，即使药敏试验结果对该抗生素耐药，也应该持续使用该抗生素，若临床效果不明显或无效，且药敏试验结果对该抗生素耐药，则根据药敏试验结果替换抗生素。对于未合并骨髓炎的足溃疡感染，抗生素治疗疗程1~2周，合并骨髓炎的感染，抗生素治疗疗程至少4~6周[363]。如同时合并严重缺血，抗生素使用时间还需要适当延长1~2周[364]。但是，如果及时手术去除感染的骨组织，抗生素使用可以减少到2周[365]。
（1）足溃疡创面的处理：彻底的糖尿病足溃疡的清创，有利于溃疡愈合。目前研究证据表明，采用水凝胶清创较纱布敷料、外科清创或蛆虫清创更有利于溃疡愈合[366]。当清创到一定程度后，可选择溃疡局部负压吸引治疗（NPWT，包括真空辅助闭合及真空封闭引流），可促进肉芽生长和足溃疡的愈合[367]。新近的研究发现改良负压吸引治疗（缓慢滴注的负压吸引治疗，NPWTi）是更有希望的一种治疗慢性创面的辅助治疗手段[368]，已有学者推荐其作为在糖尿病足溃疡标准治疗方法基础上的一种辅助治疗方法[369]。当溃疡创面有新鲜肉芽组织，感染基本控制，可以选择生长因子[370]和（或）自体富血小板凝胶治疗[371-372]，可加速肉芽生长和足溃疡的愈合。当溃疡肉芽生长到一定程度且周边有上皮爬行时，可选择适当的敷料[373]和（或）脱细胞真皮基质[374]、皮肤替代物[375-376]以及脱细胞生物羊膜[377]治疗，促进溃疡愈合。
（2）物理治疗：足溃疡创面高压氧治疗，有助于改善创面的炎症和微循环状况，促进创面愈合[378-379]。
（3）转诊或会诊：非糖尿病足病专业的医务人员，应掌握何种情况下糖尿病足病需要及时转诊或会诊。一旦出现以下情况，应该及时转诊给糖尿病足病专科或请血管外科、骨科、创面外科等相关专科会诊：皮肤颜色的急剧变化、局部疼痛加剧并有红肿等炎症表现、新发生的溃疡、原有的浅表溃疡恶化并累及软组织和（或）骨组织、播散性的蜂窝组织炎、全身感染征象、骨髓炎等。及时转诊或多学科协作诊治有助于提高溃疡愈合率，降低截肢率和减少医疗费用[380-382]。
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