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解读∣SGLT-2抑制剂的利与弊,是时候全面认识了

2018-01-04 来源:医脉通内分泌科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:近日,首个SGLT-2抑制剂类降糖药达格列净于在中国获批上市。近年来,这类药物一方面因明确的心血管获益而名声大噪,另一方面也多次得到FDA的安全警示。此时此刻,很有必要客观分析下这些是非曲直。

   近日,首个SGLT-2抑制剂类降糖药达格列净于在中国获批上市。近年来,这类药物一方面因明确的心血管获益而名声大噪,另一方面也多次得到FDA的安全警示。此时此刻,很有必要客观分析下这些是非曲直。

 
  SGLT-2i全称钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂,目前已在欧美上市的有三种药物:坎格列净(卡格列净)、达格列净和恩格列净。2017年3月13日,达格列净成为首个在中国获批的SGLT-2i,而唯一具有FDA降低心血管死亡适应症的恩格列净也将触手可及。
 
  一周以后,真实世界研究CVD-REAL数据公布,SGLT2i显著降低心衰住院和全因死亡风险,得到恩格列净RCT研究EMPA-REG一致的结果,显示出该类药物心血管获益方面的独特优势。
 
  但另一方面,SGLT-2i在欧美上市以来“绯闻”不断,多次收到FDA的安全警示,如泌尿生殖系统感染风险、骨折和下肢截肢风险、酮症酸中毒风险。
 
  如何客观认识SGLT-2i的这些是是非非呢?本文将带你全面了解其作用机制、降糖效果、降糖外效应、心血管获益、不良反应或潜在风险。

  1作用机制
 
  肾糖阈与SGLT-2:血液中的葡萄糖通过肾小球滤过,又在肾小管被重吸收入血。几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白SGLT-2就是那个重吸收90%以上葡萄糖的“关键先生“,每天180克葡萄糖被重吸收殆尽,因此正常血糖者的尿液中的糖是极其微量的。
 
  糖尿病时的SGLT-2:当血糖超过约10mmol/L或肾糖阈降低时,即超过SGLTs的葡萄糖转运能力,葡萄糖就会出现在尿液中。糖尿病时,高血糖使肾小管SGLT-2表达升高,肾糖阈升高,使葡萄糖重吸收增加,结果进一步升高了血糖。
 
  SGLT-2抑制剂:通过抑制SGLT-2功能降低升高的肾糖阈,降低肾小管葡萄糖重吸收能力,通过尿液葡萄糖过度排泄(治疗性尿糖)而降血糖。而且,该作用在血糖水平较低时明显减弱,大大降低了低血糖风险。
 
  八九年前,笔者在第一次听说这类候选药物的药理机制时,心里是犯嘀咕的,通过尿液排糖来降血糖,这种“吃进去又吐出来”的方式,靠谱吗?
 
  后来才得知,原来SGLT-2i研发的启发来自一种名为“家族遗传性肾性糖尿病”的SGLT-2单基因遗传病:尽管该基因突变携带者一生持续通过肾脏排泄葡萄糖,但血糖维持正常,也没有明显的临床症状及相关疾病患病率或死亡率的增加。
 
  SGLT-2i药物仅能抑制50%的SGLT-2活性,尿糖程度低于该遗传病,出现不良结局的可能性应更小。这在后来的研究中得到证实,而且表现出独特的有益效应。
 
  因此,就像它拗口难记的英文缩写名字一样,SGLT-2i的降糖机制也不走寻常路,并不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗,即完全非胰岛素依赖的机制降糖,而且具有独特的降糖外效应。
 
  2降糖效果与低血糖反应
 
  总体降糖能力:为期12~78周的2-3期临床研究结果显示,在基线HbA1c7.5%–9.2%的患者中,与安慰剂比较,三种药物均可使HbA1c平均降低0.7%,且与合并方案无关。
 
  三种药物的降糖能力的比较:目前没有头对头比较研究。荟萃分析提示,大剂量坎格列净强于其它两药,但绝对差值很小。
 
  肾功能减退患者:降糖能力均有所下降。如恩格列净可降低eGFR60~90患者HbA1c0.68%,而eGFR30~60的患者中为0.42%,坎格列净也有这种现象,但达格列净没发现。
 
  与其它降糖药的比较:以与磺脲类药物的比较为例,SGLT-2i短期降糖能力稍弱,但长期降糖能力更强,而且降低体重4.5kg,低血糖减少90%。其它两药的研究结果类似。
 
  与胰岛素联用时:SGLT-2i可进一步降低HbA1c,减少胰岛素需要量并减轻体重,也不额外增加低血糖风险。
 
  低血糖发生率:与安慰剂或二甲双胍相比,SGLT-2i均不增加低血糖风险。
 
  单从HbA1c的降幅看,SGLT-2i似乎乏善可陈。但2015年EMPA-REG研究发布,SGLT-2i因心血管获益一跃成为令人瞩目的“明星”。
 
  3心血管获益
 
  2016年12月,FDA正式批准了恩格列净新适应症:在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成为首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药,令二甲双胍都望尘莫及。
 
  其主要依据是引起巨大轰动的EMPA-REG研究。尽管仍有多个问题需要澄清,如获益机制,可重复性等,但该研究率先打破了降糖药本身不能改善心血管预后的僵局,具有重要意义。
 
  这项纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者的随机对照研究结果显示,恩格列净组与安慰剂组相比,主要心血管复合终点风险降低14%(P=0.04),全因死亡率显著降低32%,心血管死亡率显著降低38%,心衰住院显著降低35%,但心肌梗死或卒中风险无显著降低。
 
  在确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中,每39例应用恩格列净治疗的患者3年可减少1例死亡,获益的显著性媲美经典降脂或降压研究。
 
  两组HbA1c水平仅相差0.4%,提示该心血管获益至少是部分得益于其独特的降糖外效应。这些心血管获益是类别效应还是恩格列净所独有的呢?目前尚不清楚。坎格列净的CANVAS(NCT01032629)研究和达格列净的DECLARETIMI(NCT01730534)研究尚未结束,结果值得期待。
 
  4降糖外效应

  体重减轻
 
  多项荟萃分析显示,与安慰剂相比,三种SGLT-2i均可显著降低体重:恩格列净降低1.84kg,坎格列净降低2.81kg,达格列净降低2.10kg。这种体重减轻在3-6个月达到峰值,并可长时间维持。
 
  SGLT-2i主要通过减少脂肪量来降低体重,也可以减少非脂肪量:一是糖尿相关的热量丢失(200~300kcal/d),二是渗透性利尿导致的5~10%体液丧失。

  轻度降血压
 
  三种SGLT-2i都有降血压作用,平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血压发生率,SBP>140mmHg的患者血压下降更加显著。
 
  可能机制包括:利尿及利钠导致的血容量降低、体重及腹内脂肪减少、血糖控制及胰岛素敏感性改善、肥胖与高血糖相关氧化应激的抑制、血管壁炎症及内皮功能的改善、尿酸水平降低等。

  肾脏保护
 
  SGLT2i可以减少尿白蛋白约30~40%,但对eGFR的影响“先抑后扬”,先降低约5mL/min/1.73m2,但数周后恢复到基线并长期维持,无论有无CKD均如此(如下图)。
 
  与格列美脲相比,坎格列净可以延缓肾病进展,减少蛋白尿。EMPA-REG研究中,恩格列净可以降低肾病新发或恶化率39%,并降低血肌酐翻倍、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点46%。
 
  降尿酸
 
  多项研究均提示SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加,通过GLUT9转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收,引起尿酸尿。这可能参与了心血管及肾脏保护作用。
 
  对血流动力学的影响
 
  SGLT-2i导致的利尿及渗透性利尿作用可以使细胞外容量减少5~10%,但心率并没有增加,提示没有反射性激活交感神经系统。达格列净的汇总分析没有发现容量减少相关的不良反应。但仍不建议给予低血容量患者SGLT-2i,接受利尿剂的患者、老年患者及肾功能减退者尤其应该注意。
 
  对血脂的影响
 
  SGLT-2i对血脂的影响是双重的,既可以使LDL-c水平轻度升高约2~9%,同时也可轻度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究显示,LDL-c水平在第一年上升,随后降至基线水平,但升高的HDL-c水平则保持稳定。机制尚不清楚。
 
  5不良反应及潜在风险

  骨折及下肢截肢风险
 
  FDA曾先后发出坎格列净骨折及下肢截肢风险可能增加的警告,这源自CANVAS研究显示,坎格列净可能增加骨转换率,降低全髋骨密度。可能机制有:血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、体重减轻、相对高剂量及低血压。但在坎格列净其它研究中没有发现这些改变。现在还不清楚这是偶然发生还是为坎格列净独有。
 
  达格列净的研究没有发现骨密度或生物标志物的改变,但提示中度肾损害患者的骨折发生率轻度增加。恩格列净的研究中也没有发现骨折风险增高,但骨折发生率与坎格列净相似(1.5/100患者年)。
 
  尽管仍有待明确,但SGLT-2i在骨折高风险人群中仍应谨慎使用,如绝经后妇女或骨质疏松患者。与吡格列酮的合用也应谨慎。
 
  正常血糖性酮症酸中毒(DKA)
 
  2015年6月,FDA发布了SGLT-2i可能导致需住院治疗的DKA的警告,包括所有三种药物及其复合制剂。并建议对该潜在副作用进行预防、快速发现及合理治疗。怀疑DKA时,SGLT-2i必须立即停用。另外,也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。机制可能涉及多种代谢改变导致的酮体水平升高及酸中毒。
 
  与普通DKA不同的是,这种DKA通常血糖<11.1mol/L甚至正常。最常见于1型糖尿病,多见于坎格列净。恩格列净的EMPA-REG研究中,两组的DKA发生率都非常低。

  泌尿生殖系统感染
 
  泌尿生殖系统感染风险增加是SGLT-2i明确的不良反应。一项纳入13项RCT研究的荟萃分析显示,与安慰剂组相比,SGLT-2i可以显著增加泌尿系统感染约50%,增加生殖系统感染风险约4倍。在老年或体质衰弱的患者中应用时,必须考虑这种感染风险。
 
  膀胱功能异常或膀胱癌风险
 
  输尿管和膀胱葡萄糖浓度的升高不是生理状态,因此膀胱功能异常或其它严重不良反应令人担忧。对21项达格列净研究进行的综述显示,膀胱癌发生率呈升高趋势(9/5936vs1/3403,IRR5.168,95%CI:0.677–233.55),但达格列净组9例中的8例在起始治疗6个月内即发现镜下血尿,因此与膀胱癌的关联不能确定。
 
  FDA在达格列净上市时即要求进行上市后膀胱癌风险的评估,研究(NCT02695121)已于2016年启动。因此,对接受达格列净的患者应进行膀胱癌风险分析。坎格列净和恩格列净的研究没有发现这种风险。
 
  6SGLT-2抑制剂的特点总结
 
  与安慰剂比,平均降低HbA1c0.7%,不增加低血糖风险,减轻体重2~3kg;
 
  降糖机制不依赖于改善胰岛素分泌或抵抗;
 
  有独特的降糖外效应(降压、降尿酸、肾脏保护等);
 
  EMPA-REG研究证实恩格列净可降低心血管复合终点及心血管死亡风险,另外两药的RCT研究尚未结束。真实世界研究提示SGLT-2i可以减少住院心衰及全因死亡风险;
 
  明确的不良反应是泌尿生殖系统感染发生率增加。
 
  FDA曾发出骨折及下肢截肢风险、DKA风险方面的安全性警告。它们在应用某种SGLT-2i时被报告,有无因果关系或仅为某个药物独有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用药,注意规避风险,既不能忽视也应理性看待。
 
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