“硬币”的另一面：二甲双胍的不良反应，如何客观看待？

　　二甲双胍合理应用，记清作用，更要弄清不良反应。

　　要问过去的几年糖尿病治疗领域什么药最火，我看莫过于二甲双胍了，各种指南、共识、期刊、医学网站，甚至大众媒体，无不推崇备至，欧美国家及我国最新2型糖尿病防治指南均推荐为一线用药。《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》更是将其推向了巅峰，奠定了它的巨星地位。

　　不仅如此，越来越多研究发现二甲双胍还有许多降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些肿瘤的发生风险，预防多囊卵巢综合征，减轻肥胖T2DM患者的体重，抗衰老延长寿命等。可以说大家都把二甲双胍当做当今治疗糖尿病及其他疾病的神药了，简直可以称得上红遍全球的“神药”，坦白讲二甲双胍自1921年问世，适逢胰岛素的出现以及受苯乙双胍乳酸中毒副作用的连累，蛰伏这么多年也该扬眉吐气了，但任何事物都有两面性，是药三分毒，同样地“神药”也有副作用，个别患者也应谨慎应用。因此要想在临床中用好二甲双胍，也不能轻视其副作用，并掌握在肝肾功能不全患者中的合理使用。

　　二甲双胍的副作用主要体现在以下几个方面：

　　1.消化道不良反应

　　二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，如厌食、胃胀、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。可能与二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜产生刺激作用有关。这些不良反应通常较轻，一般发生在治疗早期（大多10周之内），多数患者可以耐受。随着治疗时间的延长,不良反应可基本消失。改变剂型、从小剂量开始，逐渐增加剂量是减少胃肠道初期不良反应的有效方法。如果服用的是普通片剂，应在餐中或餐后即服，以减少胃肠道反应；如果服用的是肠溶片，应在餐前15～30分钟服。[1]

　　2.乳酸酸中毒

　　目前虽无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关，但二甲双胍的降糖机制是抑制线粒体内乳酸向葡萄糖的转化，故在应用中有可能致体内乳酸水平升高的。另外，二甲双胍主要经小肠吸收，原形经肾排泄。因此服用过大剂量或在患者存在肝肾功能不全情况下，还是有可能引起乳酸大量蓄积中毒的。乳酸酸中毒是二甲双胍最严重的不良反应，虽然发生率为0.003%，但死亡率高达50%[8]。但在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险[2]。

　　3.维生素B12的缺乏

　　长期应用二甲双胍可影响维生素B12的吸收[5]，造成维生素B12的缺乏，引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。二甲双胍引起维生素B12吸收不良的机制尚有争议，有观点认为二甲双胍改变了回肠黏膜钙的代谢，而回肠维生素B12的吸收是钙依赖性的，因此导致维生素B12吸收不良，从而伴发巨幼红细胞贫血。一旦发生巨幼红细胞贫血，应立即停服二甲双胍，予以维生素B12注射液进行治疗，改善贫血的症状。长期服用二甲双胍的患者应定期做相关血液检查，并且可以口服钙剂、维生素B12片，避免此类不良反应的发生。

　　4.头痛头晕

　　某些神经系统上的影响，导致头痛、头晕、疲乏。这种副反应的发病率要明显少于胃肠道反应。一般发生在治疗初期。随着用药时间延长可逐渐消失。

　　5.皮肤损害

　　极个别患者可能出现如皮疹[6]、脱发[7]、全身剥脱性皮炎、脐内皮肤溃烂等皮肤过敏反应。出现皮疹、脱发等较轻的皮肤反应时，给予停药处理，症状便可消失。若出现上述较严重的皮肤反应时，应立即停药，清理创面的同时采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗过敏。同时采用小剂量胰岛素静脉滴注，有效控制血糖水平，利于创面愈合。

　　如何在肝肾功能不全患者中合理使用二甲双胍？

　　在肾功能不全患者中的使用

　　二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12～24h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，虽然二甲双胍本身对肾脏没有损害。但是肾功能受损的患者，使用二甲双胍可能导致药物在体内蓄积，增加乳酸酸中毒发生的风险[2]。因此虽然新版《共识》中增加了国外指南意见，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲双胍安全，放宽了二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制。但我国共识依旧将eGFR<45ml/(min·1.73m2)作为禁忌[3]。

　　在肝功能异常患者中的使用

　　二甲双胍引起肝损害比较罕见，有报道二甲双胍可诱发乙肝患者肝功能损害[11]。二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环后，几乎不与血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，直接作用于肝脏和肌肉，减少肝脏糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可见，二甲双胍无肝毒性，肝功能无损伤的患者在常规用药范围内服用，不会对肝功能造成损害。[4]

　　综上，虽然二甲双胍在应用过程中存在一些副反应，但胃肠道反应外，多极其罕见或轻微，且多数可通过相关干预措施进行改善或避免。虽然二甲双胍已经过近60多年的临床验证，其长期安全性不容置疑，但临床副作用也应清醒地认识，方能做到应用游刃有余。