另辟蹊径的血糖清道夫——SGLT-2抑制剂丨临床必备

　　这些年糖尿病治疗领域出现了一种另辟蹊径的降糖新药——SGLT-2抑制剂。说他另辟蹊径是因为他的降糖机理和其他常用的降糖药迥然不同，是一种很另类的血糖清道夫。

　　1835年一名法国化学家偶然在苹果树的树皮中发现了SGLT-2抑制剂，那时他恐怕无法预料到在180年后的今天，这个抑制剂将成为一种新型糖尿病药物的鼻祖。2013年，卡格列净（canagliflozin）成为获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人2型糖尿病的第一个SGLT-2抑制剂。而就在不久前，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准糖尿病治疗新药达格列净在中国上市，达格列净成为在我国上市的首个SGLT-2抑制剂。SGLT-2抑制剂对于2型糖尿病患者来说无疑是一种全新的选择，下面就让我们一起认识下这个降糖药家族中的新成员吧。[1]

　　一、SGLT-2抑制剂另辟蹊径的作用机制

　　临床上绝大多数降糖药物是通过不同的途径直接降低血液中葡萄糖浓度达到降糖的目标。但这个药则与众不同，如果我们把它想象成体内葡萄糖的清道夫的话，它是通过自己的工作让葡萄糖通过“下水道”——肾脏排泄掉，从而达到降低血液中葡萄糖的目的。

　　要点1：咱们的肾脏是怎么工作的？

　　肾脏是人体的重要器官，它的基本功能是生成尿液，在尿液中，许多体内代谢产物和废物、毒物随着尿液排出体外；另一方面，肾脏还有重要的“选择”功能，它会将水份和其他有用物质，比如葡萄糖、氨基酸、钠离子、钾离子等等重新从尿液中吸收回血液循环中，此即肾脏的重吸收功能。

　　要点2：肾脏如何处理葡萄糖？

　　葡萄糖是我们体内重要的能量物质，经血液运输到全身组织细胞中进行各种合成代谢和分解代谢，发挥作用。流经肾脏时，葡萄糖在被滤过后基本上都重吸收回到血液循环中，继续发挥作用。

　　这个重吸收葡萄糖的过程，主要通过钠一葡萄糖共转运蛋白（SGLT-2）完成。一般情况下，当血糖浓度超过10mmol/L时葡萄糖会漏出到尿液中。血糖浓度超过10mmol/L（肾糖阈）越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。

　　要点3：“清道夫”SGLT-2抑制剂粉墨登场

　　我们可以想象一下，在SGLT-2通道的作用下，葡萄糖被重吸收回血液中，如果SGLT-2通道发生障碍，葡萄糖重吸收就会受影响。更多的葡萄糖在尿液中排到体外，血液中的葡萄糖自然会下降。

　　要点4：这类血糖“清道夫”有哪些药物？

　　钠一葡萄糖共转运蛋白抑制剂是一类新型的口服降糖药物，这类药物有达格列净、恩格列净、坎格列净等。

　　二、SGLT-2抑制剂的优点多多

　　1.一药多能，与众不同

　　对糖尿病患者来讲，除了血糖需要控制之外，还有很多因素与整体健康水平有关。其中体重、血压、血脂都是关键问题。

　　我们来看看SGLT-2抑制剂这类新药的表现：

　　（1）可有效降低血糖，降HbA1c幅度大约0.5%~1%，对糖化血糖蛋白较高的患者降糖效果更显著。

　　（2）减轻体重1.5~3.5kg，减重效果明显；与胰岛素合用，还可以减少胰岛素用量。

　　（3）降低收缩压3-5mmHg，降低尿酸，减少尿蛋白排泄，改善血脂、保护肾脏。

　　2.护心惠心，获益匪浅

　　糖尿病是心血管疾病的等危症，研究表明，SGLT-2抑制剂除了可以有效降糖外，还能够减轻体重，降低血压，降低血尿酸浓度，减少蛋白尿等与心血管疾病相关的危险因素。

　　SGLT-2抑制剂低血糖风险低，有心血管潜在获益，因此合并心血管疾病的高危人群服用这类药物可以有更多获益。

　　3.单用时不易低血糖

　　因为独特的作用机制，SGLT-2抑制剂在单用时不会增加低血糖风险。但在与胰岛素、磺脲类等胰岛素促泌剂合用时可能发生低血糖。[2]

　　三、SGLT-2抑制剂的适用范围

　　SGLT-2抑制剂可以应用于成人2型糖尿病；当饮食和运动不能使血糖得到满意控制或二甲双胍不能耐受时，可单独使用；也可与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用；

　　注意：由于独特的药理作用，需要患者有一定的肾功能，对肾小球滤过率有要求。

　　四、清道夫（SGLT-2抑制剂）的安全性

　　一种新药，我们不但需要关注这类药物的药效如何，能否起到治疗的作用，而且更要考虑药物安全。SGLT-2抑制剂的不良反应主要包括：

　　1.泌尿生殖道感染

　　这一类药物会促进大量葡萄糖从尿液中排出，这就增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，而高糖环境是细菌和霉菌喜欢的，会导致细菌和霉菌感染的机会增加。临床研究数据显示，生殖道感染的发生率为4.8%~5.7%。感染多为轻到中度感染，常规抗感染治疗有效。女性较男性生殖道感染发生率稍高；有感染疾病史的患者，感染率升高。女性生殖道感染大部分发生在用药的初始4个月内；男性在第一年内。

　　半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用SGLT-2抑制剂；使用SGLT-2抑制剂的患者，建议注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，减少感染发生。在使用过程中，如果发生感染，暂停SGLT-2抑制剂，抗感染治疗。

　　2.糖尿病酮症酸中毒

　　在SGLT-2抑制剂的临床研究中发现有发生糖尿病酮症酸中毒及酮症的病例，但非常少见。以下患者服用SGLT抑制剂需要注意酮症的发生：①?1型糖尿病，手术、过度运动、心肌梗死、卒中、严重感染等应激状态；②长时间禁食或极低碳水化合物摄入，压力；③联合使用胰岛素时胰岛素减量过快。

　　注意：SGLT-2抑制剂服用期间出现酮症的特点与众不同，血糖通常不超13.9mmol/L，被称之为“血糖不高的DKA”，所以容易漏诊。为防止漏诊糖尿病酮症酸中毒，服用SGLT-2抑制剂患者如果出相关症状如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等，需第一时间考虑检测血酮体。

　　3.骨折及下肢截肢风险、膀胱功能异常及膀胱癌风险

　　但这些风险均不是太明确。尽管如此，SGLT-2抑制剂在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。与吡格列酮的合用也应谨慎。[3]