【CDS2017】卞华：糖尿病性脂肪肝的诊断和治疗

　　11月24日在CDS2017大会上，来自复旦大学附属中山医院的卞华主任医师针对“糖尿病性脂肪肝”的诊治进行了精彩汇报，详细内容如下。

　　糖尿病和NAFLD

　　研究显示非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在糖尿病患者中患病率明显增高，我们以脂肪肝诊断金标准1H-MRS定量分析法来看，在普通人群中NAFLD患病率大约为30%~40%，而2型糖尿病患者中NAFLD患病率却高达70%~80%。

　　我国糖尿病患者约1.1亿（11.6%），糖尿病前期患者约4.9亿（50.1%），糖尿病前期/糖尿病人群中NAFLD患病率约24%~33%/60%~80%（国外报道），因此推测我国糖代谢异常人群中NAFLD患病人数众多。

　　糖尿病是NAFLD发生非酒精性脂肪肝炎（NASH）和肝纤维化的危险因素。糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用，单纯性脂肪肝，在2型糖尿病中也并非良性病程，随着病程的延长也可导致肝脏损害及纤维化，合并糖代谢异常的NAFLD患者更易发展为NASH和肝纤维化。采用无创诊断方法，糖尿病患者中肝纤维化的检出率明显增高。采用肝脏病理活检，糖尿病患者肝脏炎症、纤维化的检出率明显增高。伴有NAFLD的2型糖尿病肝病相关死亡率增加10倍，总体死亡风险增加2.2~3.3倍。

　　2型糖尿病加剧NAFLD的进展，可能与胰岛素抵抗和β细胞功能缺失等相关。

　　糖代谢异常的人群中肝酶增高检出率29.5%，而糖尿病病程可能是NAFLD发展为进展性肝病的危险因素。2型糖尿病中NAFLD严重程度增加胰岛素抵抗加重，血糖亦增高，而这也使肝癌的发生风险增加。另外，糖尿病合并NAFLD患者更易发生心血管疾病及微血管病变（肾脏病变和视网膜病变）。

　　相关诊断标准

　　1.NAFLD的诊断

　　根据2010中华医学会内分泌分会NAFLD与相关代谢紊乱诊疗共识，NAFLD的诊断参考如下。

　　临床表现：可无明显症状及体征或伴有乏力、消化不良、肝区隐痛等症状，常伴超重/肥胖、糖尿病、MS等症状。

　　实验室检查：转氨酶正常/升高。

　　B超示：脂肪肝（最常用，敏感性低）。无法进行或不能进行影像学检查（如大规模流行病学研究），血清指标和评分是诊断脂肪肝可选的方法，最有效的脂肪肝评分是脂肪肝指数（FLI）、SteatoTest及NAFLD肝脂肪评分，能可靠地预测是否存在脂肪肝，而非严重程度。

　　CT、1H-MRS、病理提示脂肪肝。

　　可控的衰减参数（CAP）能诊断脂肪肝，但对区分组织分级作用有限（没有与1H-MRS对比过）。

　　肝脏定量超声。

　　2.NASH的诊断

　　肝脏病理活检是了解是否存在NASH及其严重程度的唯一有效“金标准”，没有一项无创的检查可替代。

　　细胞角蛋白-18片段（肝细胞凋亡的标志）对NASH的诊断有轻度的准确性（敏感性66%，特异性82%）。

　　3.肝纤维化的诊断（影像学检查）

　　弹性超声是明确肝纤维化的一种新型的手段。瞬时弹性成像能更好地检测到肝硬化，而非进展性纤维化。其假阳性率高于假阴性率且NPV高于PPV，因此用于诊断桥样纤维化或肝硬化的价值不足。在高BMI和/或胸壁厚时结果不可靠。加权磁共振成像和弹性磁共振是目前诊断肝纤维化新的影像方法，弹性磁共振较弹性超声诊断肝纤维化的准确性增高——有待于进一步证实。

　　4.肝脏病理活检穿刺适应证

　　根据2017AASLD实践指南，以下情况需要进行肝脏病理活检穿刺：NAFLD诊断仍不明确者，无创检查不能排除其他导致肝脂肪变的病因、无法判断是合并其他慢性肝病及其严重程度，则应考虑肝活检。NASH或者进展性肝纤维化的高危患者（合并代谢综合征、糖尿病或NAFLD纤维化评分或FIB-4指数，应用VCTE或MRE测量肝硬度提示）。

　　糖尿病性脂肪肝相关治疗措施

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一线治疗措施为改善生活方式，需要减轻体重7%~10%。另外，有一些药物有助于改善症状，比如二甲双胍、TZDs、GLP-1受体激动剂、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、维生素E、熊去氧胆酸、己酮可可碱、降脂药。但并非所有的患者都需要药物治疗。

　　进展性NASH（桥状纤维化和肝硬化）;伴纤维化进展风险增加（年龄大于50岁，糖尿病患者，代谢综合征，谷丙转氨酶身高等）的早期患者;具有高坏死炎症活动的活动性NASH都需要进行药物治疗。

　　如果药物治疗6个月ALT无明显下降则应停止治疗，对于基线ALT正常的人群，尚未有明确建议。目前没有一种药物进入临床三期试验，并且没有一种经政府监管机构许可的治疗NASH的药物。

　　药物治疗

　　TZDs：可用于治疗肝活检证实的NASH患者（无论是否合并2型糖尿病）。

　　二甲双胍：对于肝组织学无显著益处，不推荐作为成人NASH患者的特异性治疗措施。

　　DPP-4抑制剂：对NALFD治疗结果不一致，大部分为阴性结果。

　　SGLT-2抑制剂：动物模型中SGLT2抑制剂有抗纤维化作用，人体研究中2项RCT研究提示SGLT2抑制剂可以降低ALT水平，有待进一步研究。

　　GLP-1激动剂：应用GLP-1激动剂治疗NAFLD或NASH患者尚为时过早。

　　维生素E：抗氧化剂，因可能增加胰岛素抵抗，可以用于治疗非肝硬化非糖尿病的NASH患者，但在强烈推荐前仍需要深入的研究。

　　熊去氧胆酸：可以阻止细胞凋亡和抑制炎症级联反应，仅出现一些生化指标改善但无组织学的改善，不推荐应用治疗NAFLD或NASH。

　   己酮可可碱：是TNF-a受体激动剂和非选择性磷酸二酯酶抑制剂，数据有限或不确定。

　　降脂药：没有足够相关研究，但他汀类药物在NAFLD使用安全，甚至可能显著降低转氨酶。PUFA可以降低肝脏脂肪含量，但是两项研究中PUFA对组织学结果无作用。依折麦布没有疗效。

　　奥利司他：数据有限或不确定。

　　此外，中药黄连素亦被用于治疗伴糖代谢异常的脂肪肝患者。其他合适的NAFLD或NASH肥胖患者可以考虑代谢手术。但是现在将代谢手术作为一种治疗NASH的特异性方法还为时过早。

　　总结

　　NAFLD与2型糖尿病是共患疾病，两者之间形成恶性循环。

　　NAFLD促进糖代谢异常的发生，恶化了血糖控制及促进并发症的发生。

　　糖代谢异常加剧了NAFLD患者肝病不良结局，对这一人群进行脂肪肝、炎症、纤维化的检查和干预具有积极的临床意义。