【CDS2017】杨慧霞教授：妊娠期口服降糖药物的应用及评价

　　11月24日下午CDS2017大会欢悦厅，关于“糖尿病妊娠全程管理”的专题研讨会上，来自北京大学第一医院妇产科的杨慧霞教授做了精彩报告。杨慧霞教授谈了妊娠合并糖尿病的相关问题，尤其对口服降糖药在妊娠期的应用及评价与内分泌医生进行了分享，详细内容如下。

　　妊娠期糖尿病及时诊治非常重要

　　首先随着我国二胎政策的全面放开，以及其他一些因素（比如糖尿病及糖尿病前期发病年龄前提，孕妇年龄推迟，育龄女性超重肥胖比例高，糖尿病孕妇增加等）导致妊娠期糖尿病发生率非常高，妊娠糖尿病（GDM）发病率高达15％～20％。

　　妊娠期糖尿病如果不进行治疗，在妊娠期及妊娠期以后对母体和胎儿都会造成一定的危害，因此一旦诊断，应该积极控制血糖达标，让母儿获益。同时，健康的生活方式治疗应该维持终身，可减少远期并发症，杨慧霞教授指出这才是该病筛查与处理的真正意义。

　　孕期高血糖分类

　　妊娠期高血糖有好几种情况，大约16%的人群是之前就是糖尿病（DM）患者，有些是怀孕前已经被诊断的，有些是怀孕前未被诊断（漏诊）的，在怀孕时才发现的，这些人里面既有1型糖尿病，也有2型糖尿病，这些人群单纯依靠生活方式干预很难把血糖控制良好，需要使用降糖药物，长期以来我们都是首选胰岛素，近几年来几个国际规范都对口服药的推荐，今天来探讨下妊娠期口服药物的选择使用。另外大约84%的人群是因为怀孕引起的血糖升高，中后期才出现的高血糖，这部分人群被称为GDM，90%左右的人群通过饮食和运动干预即可使血糖控制达标，还有10%的人群需要降糖药物来使血糖控制达标。

　　妊娠合并糖尿病的全程管理

　　妊娠合并糖尿病的治疗与管理需要贯穿孕前、孕期与产后，尤其是产后的管理容易被忽视，通过一个全程化的管理可以最大限度地减少孕期高血糖的危害。

　　首先，糖尿病患者在孕前需要做好咨询，并良好控制血糖，评估糖尿病并发症，同时合理使用药物。

　　孕期对于糖尿病合并妊娠、孕前糖尿病（PGDM）、妊娠期糖尿病（GDM）都需要严格控制血糖使其达标，同时监测孕妇并发症的状况，监测胎儿发育状况。

　　产后应该重视患者的随访，维持生活方式干预，同时定期随访。

　　控制孕期高血糖的药物

　　对于糖尿病患者计划怀孕，首先要达到并维持控糖目标后再怀孕（HbA1c＜6.5%，使用胰岛素者HbA1c＜7%）。杨慧霞教授指出，因此孕前需要及时停用口服降糖药物，转换为胰岛素控制血糖。然而对于妊娠前使用二甲双胍的2型糖尿病患者，需要考虑药物可能的获益或不良反应，有可能停用二甲双胍，使用胰岛素时血糖波动较大，因此如果患者愿意，可以在医师指导下继续服用。不过到目前为止，CFDA未批准任何口服降糖药物在妊娠期间的使用。

　　目前国外孕期推荐的口服降糖药主要有二甲双胍和格列本脲，杨慧霞教授提到有的人在动物试验中发现格列本脲在孕早期有致畸的作用，但是因为格列本脲本身不透过胎盘，因此在中后期对胎儿没有影响。二甲双胍则能够透过胎盘的，但是它早期没有致畸作用，但中后期的运用控糖效果如何呢，孕期使用二甲双胍尤其缺乏远期的安全性相关的证据。

　　国外研究证实格列本脲和二甲双胍用于妊娠期间的血糖控制有效、安全。正在口服格列本脲和二甲双胍过程中发现怀孕不建议终止妊娠。而胰岛素亦不透过胎盘，是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物。

　　应用二甲双胍的血脂获益

　　首先，从作用机制上来讲，二甲双胍在胰岛素受体后水平提高胰岛素的敏感性；二甲双胍增加肌肉对葡萄糖的摄取；抑制小肠绒毛上细胞表面葡萄糖从肠道的吸收，改善肠道菌群；二甲双胍抑制糖代谢及糖酵解中的关键酶，最终抑制葡萄糖生成肝糖的输出，降低空腹血糖；二甲双胍除还有降低血甘油三酯及胆固醇水平的作用。

　　正是因为二甲双胍除了降糖、改善胰岛素抵抗的作用之外，有改善血脂的作用，因为被很多专家所重视。目前孕期很多肥胖者存在高脂血症，还没有一个安全的降脂药物可以在孕期使用，而二甲双胍可以发挥一定的作用。

　　国际妊娠合并糖尿病指南对孕期降糖药的探讨

　　2007年第五届GDM国际工作会议：二甲双胍和格列本脲孕期应用的有效性和近期安全性得到了验证，但仍需要对子代进行长期的随访。

　　2008年NICE妊娠合并糖尿病指南：若获益大于危害，孕前或孕期可使用二甲双胍，但不推荐孕期使用其他口服降糖药。

　　2014年中国妊娠合并糖尿病诊治指南：若获益大于危害，可在知情同意的基础上，对GDM患者慎用二甲双胍和格列本脲，孕前使用二甲双胍的2型糖尿病合并妊娠患者，可继续使用二甲双胍。

　　2015年NICE妊娠合并糖尿病指南：GDM患者饮食运动控制不满意时，可使用二甲双胍，必要时间可加用胰岛素，若患者拒绝使用胰岛素和二甲双胍，可使用格列本脲。

　　2015FIGO妊娠期糖尿病指南：胰岛素、二甲双胍和格列本脲用于中晚孕期的GDM患者均安全有效，二甲双胍和胰岛素低于格列本脲，二甲双胍（包括需补充使用胰岛素时）优于胰岛素。其中关于二甲双胍提到：二甲双胍孕期使用不增加异常结局，如胎儿先天发育异常、新生儿低血糖等；二甲双胍（包括需加用胰岛素时）较胰岛素稍有优势。指南建议：GDM患者中晚孕期使用二甲双胍及胰岛素均安全且有效，可作为一线治疗方案；在口服降糖药中，二甲双胍是较好的选择；对于口服降糖药不足以实现血糖控制的妊娠期糖尿病患者，应首选胰岛素治疗。

　　妊娠合并糖尿病的个体化治疗原则

　　对于妊娠20周前诊断出糖尿病（漏诊糖尿病患者），妊娠30周前需要药物控制血糖，空腹血糖＞6.1mmol/L、餐后1小时血糖＞7.8mmol/L，以及孕期增重＞12kg者需要直接选用胰岛素。

　　对于肥胖患者、孕前BMI高、GDM病史、孕前糖化血红蛋白水平高，OGTT空腹血糖、餐后1小时血糖水平高，以及开始药物治疗前一周患者平均血糖水平高者，应该在口服药基础上积极加用胰岛素。

　　二甲双胍用于2型糖尿病合并妊娠

　　最后杨慧霞教授对二甲双胍在2型糖尿病合并妊娠的患者使用做了一个详细说明。

　　糖尿病患者应通过调整胰岛素或二甲双胍用量将血糖及糖化血红蛋白水平控制于正常水平后妊娠。

　　若2型糖尿病患者在口服二甲双胍时妊娠，则不应在孕8-12周内停用二甲双胍。

　　胚胎形成时若暴露于高血糖环境可增加其畸形风险，及子代糖尿病、代谢综合征、肥胖的发生率，这种因血糖控制不满意带来的不良影响远大于二甲双胍对胚胎的影响，临床医生应该把握好二者之间的平衡。

　　若孕妇存在严重的胰岛素抵抗，单用胰岛素不足以控制血糖水平，可同时使用二甲双胍增加人体对胰岛素的敏感性，同时减少胰岛素的用量。

　　若孕妇其拒绝使用胰岛素，二甲双胍的使用可改善胰岛素抵抗状态，是孕期的理想用药，可使用二甲双胍。

　　因二甲双胍随着孕周增长肾脏清除率增高，二甲双胍的吸收也随着食物吸收速度及胃肠道停留时间改变，在孕期使用的剂量随着孕周增长可上调20%。

　　二甲双胍在产时脐带血的浓度波动于5-1263ng/ml，哺乳期使用二甲双胍时，婴儿每日从母乳中摄取0.13-0.28mg二甲双胍，因剂量较低认为无药理学作用，且二甲双胍并不会刺激胎儿胰腺分泌胰岛素，使其安全性得到保证。