面对新诊断2型糖尿病患者，如何有效进行胰岛素强化治疗

　　早在2009年，美国临床内分泌医师学会（AACE）所发表的2型糖尿病血糖控制指南中就明确提到，新诊断的2型糖尿病患者经过短期生活方式干预后，糖化血红蛋白（HbAlc）水平仍＞9%时，可以直接起始胰岛素治疗。中华医学会糖尿病学分会在《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》中也提到，新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时，可以短期使用胰岛素治疗，在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案。但对于这部分患者，具体该如何起始胰岛素治疗？胰岛素停用后下一步的治疗方案如何选择？临床医生可以从《新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》中获取更具体的信息。

　　如果您面对这样一位患者——男性，48岁，4个月前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿，因近三个月体重减轻了5kg来就医。门诊查空腹血糖13.6mmol/L，糖化血红蛋白10.2%。您准备给予怎样的降糖治疗呢？A.生活方式干预B.生活方式干预+二甲双胍C.生活方式干预+胰岛素

　　这是一个关于新诊断2型糖尿病且血糖很高的病例的降糖治疗选择问题。近年来，我国新诊断2型糖尿病患者的发病率显著增加。1999-2005年，哈尔滨地区新发2型糖尿病的发生率以每年12%的速度增长；2007年上海地区研究发现，每年糖尿病新发病率远超过美国同期水平。虽然目前我国尚缺乏历年的糖尿病发病率数据，但参考美国近年来新诊断患者的发病率，推算出的中国每年新发病例数在680～740万。而最新的覆盖全国的HbAlc筛查网数据显示，我国新诊断2型糖尿病患者HbAlc超过9%的患者比例达28.8%。由此可见，我国新发2型糖尿病人群存在两大临床特点—数量巨大和诊断时血糖水平较高。

　　短期胰岛素强化治疗的可行性

　　近年来，有关新诊断2型糖尿病患者采用短期胰岛素强化治疗获益的临床证据越来越多。其实，早在1997年，就有研究发现，对新诊断的2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗（为期两周的胰岛素泵治疗）后，病情缓解率达到70%（即不需要药物治疗，单纯通过医学营养治疗和运动疗法使血糖维持在正常水平）。此后来自加拿大和中国的多个临床研究证实，短期胰岛素强化治疗对新诊断的2型糖尿病患者具有独特的优势，特别是对胰岛细胞功能的恢复和改善具有积极作用。例如，加拿大的一项研究选择的是对新诊断2型糖尿病患者采用2～3周的每天多次胰岛素注射（MDI）治疗，治疗后及随访1年时患者口服葡萄糖耐量试验中胰岛素曲线下面积均明显改善。一项采用胰岛素泵治疗的研究显示，短期强化治疗后12及24个月的糖尿病缓解率分别为47.1%和42.3%，且病情缓解组的稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）明显升高。不过，这些临床研究为观察性研究（循证医学证据级别C级），仅提示我们2型糖尿病早期短期胰岛素强化治疗可能会诱导病情缓解。

　　优于口服降糖药强化

　　2008年，翁建平教授等开展的一项多中心、随机、对照试验发现，短期强化治疗具有良好的临床疗效，与口服降糖药组相比，胰岛素组血糖1年缓解率更高—胰岛素泵组为51.1%，MDI组为44.9%，口服降糖药组为26.7%。此外，胰岛素第一时相分泌在胰岛素治疗组得到显著改善。这项研究进一步证明了短期胰岛素强化治疗可改善患者的胰岛β细胞功能，并使部分新诊断2型糖尿病患者病情缓解（循证医学证据级别B级）。

　　诱导长期的血糖缓解

　　2013年的一项荟萃分析证明，短期胰岛素强化治疗可诱导部分新诊断2型糖尿病患者较长期的血糖缓解，并改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为HOMA-β及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的明显改善（循证医学证据级别A级）。

　　具有较好患者依从性

　　另外的2项研究则显示，对新诊断2型糖尿病患者给予短期胰岛素强化治疗后，患者的治疗满意度及生活质量评分都远高于治疗前，这说明患者能够很好地接受短期胰岛素强化治疗这种治疗方式。

　　长期应用仍有待研究

　　2012年发表的甘精胰岛素初始干预转归研究（ORIGIN）关注了早期长期使用胰岛素是否会带来远期心血管获益。结果发现，早期基础胰岛素长期治疗未能减少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病的发生风险。因此，对2型糖尿病患者早期长期应用胰岛素的益处尚需更多临床研究的证据。

　　哪些情况可考虑使用

　　AACE指南认为，对初发2型糖尿病患者，HbAlc＞9%即可给予胰岛素治疗。在众多的短期胰岛素强化治疗研究中，纳入的研究对象空腹血糖均在7mmoL/L以上，而其中大多数进行了1年或1年以上随访的研究证明，对空腹血糖＞11.1mmol/L的患者使用短期胰岛素强化治疗，可以带来β细胞功能的改善，部分患者可以达到长期血糖缓解。因此，《新诊断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》（以下简称“共识”）推荐，对HbAlc＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新诊断2型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗。

　　由此可见，该病例符合短期胰岛素强化治疗的临床指征，有望通过该治疗获得长期的血糖缓解。那么具体又该如何操作呢？

　　如何进行短期胰岛素强化治疗

　　尽管很多医生已经接受对新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗的理念，并准备进行实践，但是实际操作起来会觉得不知所措。该选择哪种胰岛素方案？短期治疗的疗程多少？血糖控制在什么水平才算合适？强化治疗后该怎么办？这些问题可以参考“共识”给出的建议。

　　治疗疗程

　　对于短期治疗的疗程，已有的研究中多数研究采用了2～3周的治疗疗程，少数研究延长到3个月。结合临床，“指南”的推荐是在2周至3个月为宜，治疗目标是空腹和餐后2小时血糖达标，而不以HbAlc达标作为治疗目标。

　　方案选择

　　综合国内外的多个临床研究可以看到，尽管目前可以用来进行胰岛素强化治疗的方案有很多，包括CSII、MDI和预混胰岛素每天2或3次方案，但是比较不同胰岛素强化方案疗效的研究较少。2008年翁建平教授等的研究报道，CSII与MDI相比，在血糖控制及糖尿病缓解率方面没有明显差别。2010年韩国发表的一个回顾性分析显示，预混胰岛素与MDI相比，在血糖控制及糖尿病缓解率方面同样没有明显差别。杨洁教授等对初诊2型糖尿病患者进行每天3次门冬胰岛素30（诺和锐30）强化治疗研究，治疗2周后患者的血清胰岛素及C肽第一时相分泌明显增加，HOMA-IR明显降低。

　　因此，“共识”认为，在胰岛素强化治疗方案的选择方面，CSII、MDI或预混胰岛素每天注射2或3次的方案均可以根据实际情况选择使用，而胰岛素剂量的具体调整方法可参考《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》（见附表1）。“共识”还指出，短期胰岛素强化治疗新诊断2型糖尿病方案适用于成人2型糖尿病患者。糖尿病患者合并急性并发症（如酮症酸中毒或重度慢性并发症）时，其胰岛素治疗方案和时间需参照相关的指南。

　　控制目标

　　胰岛素强化治疗的血糖控制目标可遵循《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》的控制目标。空腹血糖控制在3.9～7.2mmol/L（70～130mg/d1），非空腹血糖控制在≤10.0mmol/L（180mg/d1）。“共识”还指出，胰岛素强化治疗时应同时对患者进行医学营养治疗及运动治疗。后续治疗大量的临床研究证实，短期胰岛素强化治疗可使部分新诊断2型糖尿病患者获得临床缓解，缓解期为3～59个月。因此，“共识”推荐：对于短期胰岛素强化治疗未能诱导缓解的患者，是否继续使用胰岛素治疗或改用其他药物治疗，应由内分泌专科医生根据患者的具体情况来确定。对治疗达标且临床缓解者，可定期（如3个月）随访监测；当血糖再次升高，对空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2小时血糖＞10.0mmol/L的患者重新起始药物治疗，用药选择参考《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》。

　　血糖监测

　　在胰岛素强化治疗过程中，需要密切监测血糖。强化治疗阶段，血糖监测需每周至少3天，每天监测5～7个时间点的血糖，以指导胰岛素剂量和方案的调整。在胰岛素强化治疗结束后，仅需要医学营养治疗及运动锻炼即可以维持血糖水平正常的患者，“共识”推荐在前3个月里每月进行血糖监测，观察空腹血糖和餐后2小时血糖的变化；进而可每3个月进行1次血糖检测。对于需要口服药物治疗的患者，按照《中国血糖监测临床应用指南（2011年版）》所推荐的方案进行。

　　患者教育

　　对进行短期胰岛素强化治疗的患者，应加强糖尿病的患者教育。有研究显示，短期胰岛素强化治疗后，新诊断2型糖尿病患者中缓解组（血糖缓解时间在1年以上者）与非缓解组（血糖缓解时间不足1年者）相比，其治疗前和随访阶段都表现出更积极的态度，以及更好的自我管理能力。因此，在新诊断2型糖尿病患者接受短期胰岛素强化治疗前，临床医生和教育护士应该给患者提供详细充分的糖尿病和胰岛素应用方面的知识，以及方案结束后的监测和后续治疗方案的指导，以加强患者对疾病的信心和管理能力，以期提高短期胰岛素强化治疗的效果。

　　2型糖尿病管理要赢在起跑线

　　新诊断2型糖尿病患者的起始治疗方案与其预后密切相关，短期胰岛素强化治疗对于部分血糖较高（空腹血糖＞11.1mmol/L）的新诊断2型糖尿病患者有明显益处。虽然临床上仍需要更多的研究来了解不同治疗方案及疗程间是否有差异、影响患者缓解率的因素及如何预测哪些患者可能获得缓解等问题，但现在临床上已经在较广泛的开展，临床医生需要规范相关的临床使用，这样才能获得理想的效果。

　　此外，近年来2型糖尿病治疗领域进一步扩大，基于肠降血糖素的糖尿病药物以及手术治疗都在广泛开展。这些治疗方式不仅取得了很好的临床疗效，也从多个角度提示2型糖尿病病情的可逆性。因此，在面对新诊断的2型糖尿病患者时，要想制定更好的个体化治疗方案，我们还要综合考虑血糖达标之外的更多需求，特别是临床缓解的可能性。