DPP-4 抑制剂治疗：多底物，广获益

2017-10-30 来源：内分泌时间标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内胰高血糖素样多肽-1（GLP-1），使得GLP-1在生理浓度范围内有一定升高［1］，升高的GLP-1能够发挥降糖及其特有的心血管保护等作用［2］，这是依赖GLP-1途径完成的，那么，通过其它非GLP-1途径，DPP-4抑制剂在靶器官保护上表现如何？

　　二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内胰高血糖素样多肽-1（GLP-1），使得GLP-1在生理浓度范围内有一定升高［1］，升高的GLP-1能够发挥降糖及其特有的心血管保护等作用［2］，这是依赖GLP-1途径完成的，那么，通过其它非GLP-1途径，DPP-4抑制剂在靶器官保护上表现如何？

　　DPP-4也有「朋友圈」

　　DPP-4是人体同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，广泛分布在多种细胞和组织中，包括可溶性和膜性两种形态［3］。DPP-4的底物不只有肠促胰素类等调节肽类，其实它也有「朋友圈」——化学因子、细胞因子和神经肽都是其底物［4］；DPP-4可与这些「朋友们」相互作用，发挥除降低血糖以外的多重效应［5］。

　　有研究发现，2型糖尿病患者中循环系统中的DPP-4活性增加，T细胞上的DPP-4的表达上调［6］；体外实验显示，当人肾小球内皮细胞暴露于高糖环境后，DPP-4的表达和活性均上调［7］。以DPP-4为治疗靶点，DPP-4抑制剂就有了大显身手的舞台。

　　从「心」出发，条条大路通罗马

　　DPP-4抑制剂提高体内GLP-1的浓度，而GLP-1对血管内皮细胞功能和心肌细胞有直接改善和保护作用；如果不依赖肠促胰素类底物，DPP-4抑制剂还有心血管保护效应吗？

　　DPP-4的其他底物众多，包括BNP、P物质、SDF-1α等［8］，它们本身具有心血管保护效应，包括调节内皮和心脏功能、血管生成、炎症通路和代谢［9］。比如P物质促进内皮细胞释放内皮依赖性血管舒张因子NO［10］，体内、外研究也显示，SDF-1促进内皮祖细胞的聚集和血管生成［11］，静脉注射低剂量BNP还可显著改善心室功能和结构［12］。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，增加上述底物的浓度，最终产生一系列心血管保护效应。

　　可见，DPP-4抑制剂具有多重心血管保护机制。从「心」出发，条条大路通罗马。

　　DPP-4抑制剂是个多面手

　　除了心血管保护效应，DPP-4抑制剂还能发挥其它不依赖肠促胰素类底物的肾脏、截肢保护与伤口愈合等保护[JT/1]效应。它是一个不折不扣的「多面手」。

　　DPP-4的两个底物与糖尿病肾病（DN）相关，即Meprinβ和HMGB1［13］。Meprin是一种位于近端肾小管刷状缘膜上的金属内肽酶［13］。炎症反应与DN发病密切相关，而Meprinβ对炎性因子的活化具有一定作用。实验证明，与野生型小鼠相比，敲除小鼠的Meprinβ基因减轻了小鼠缺血-再灌注后对肾脏的损伤［13］。DPP-4抑制剂对肾脏的保护作用可能与Meprinβ的抑制相关。

　　HMGB1是RAGE、TLR2和TLR4的配体，在糖尿病肾病的发生发展中介导炎症因子活化，起致病作用［14］。DPP-4抑制剂的抗炎效应可能与HMGB1裂解、TLR2/TLR4和NF-κB（炎症启动、调节因子）的相互作用有关［13］。

　　另外，在截肢保护与伤口愈合方面，DPP-4抑制剂也具有一定效应：DPP-4抑制剂显著降低外周动脉疾病及截肢风险［15］，同时，通过底物HMGB1，它还能促进损伤愈合［16］。

　　总结

　　对于糖尿病患者，降糖只是目的之一，为了降糖而降糖，可能背离我们治疗的初心。

　　因此在选择降糖药物时，我们不仅要关注降糖疗效，还要兼顾其在心血管、肾脏等靶器官保护上能否直接获益。

　　如前所述，DPP-4抑制剂在获得理想血糖控制的同时，通过非GLP-1途径，亦具有心血管、肾脏等保护作用。该药在国内外指南中的地位日益提高，是临床实践中值得选用的药物，其相关的保护效应的具体机制还有待进一步阐明。