人类与糖尿病的百年之战

　　在过去的100年与糖尿病的斗争中，我们见证了许多令人瞩目的里程碑式成就。美国糖尿病协会发布了这一百年来抗击糖尿病的里程碑，让我们一起回顾一下抗击糖尿病历史中的突破与进展：

　　1910年

　　英国生理学家EdwardAlbertSharpey-Schafer对胰腺的研究使他发现了无糖尿病的人会产生一种物质——胰岛素。参考胰腺中产生胰岛素的细胞的名称isletsoflangerhans（1869年由德国科学家PaulLangerhans命名），他以拉丁语insula（含义为岛）来命名这个物质。

　　1915年

　　从1915年开始，美国医生FrederickAllen和ElliottJoslin大力推广“饥饿节食”的治疗方法——反复的禁食和长期的营养不良，来治疗糖尿病，直到后来胰岛素治疗引进。虽然没有什么证据能证实这种饮食方法治疗有效，但是当时这个方法是被视为唯一可行的方案。

　　1916年

　　ElliottJoslin医生发表了第一个版本的TheTreatmentofDiabetesMellitus。作为一位临床医生和教育家，Joslin是享誉世界的糖尿病治疗领域中最有影响力的人物之一。

　　1921年

　　FrederickBanting医生和他当时的学生助手CharlesBest医生，从狗胰腺中提取了胰岛素。Banting医生和Best医生当时在多伦多大学J.J.R.Macleod教授的实验室工作。他们将胰岛素注射到移除胰腺的狗身上，发现狗的血糖水平下降。JamesCollip纯化了提取物，使得它能在人体使用。Banting医生和Best医生被授予了1923年诺贝尔生理医学奖。

　　1923年

　　EliLilly公司和Nordisk胰岛素实验室开始商业化生产胰岛素。在随后的几十年里，制造商开发出了多种不同作用活性速度的胰岛素，为治疗糖尿病提供更多方便的选择。

　　1924年

　　在这个时期糖尿病母亲生的婴儿存活率不到一半。PriscillaWhite医生在1924年创立的Joslin产科诊所。50年后，White医生已经将她病人所生婴儿的存活率提高到了90%。

　　1940年

　　美国糖尿病协会成立。协会的宗旨是为了解决糖尿病发病率日益增长和随之的糖尿病并发症的发展。当年会员会费只要两美元每年。

　　1941年

　　1941年6月1日，第一届美国糖尿病协会年会在美国俄亥俄州召开，共有250位参会者。当年的主题演讲是由胰岛素共同发现者CharlesBest医生发表，并且第一个Banting纪念演讲是由ElliottPJoslin医生发表。当年会议发表了5篇学术论文。而在现在的年会上，每年每个学术部分收到了超过3000篇的摘要，超过700个演讲者发表现场学术演讲。

　　1946年

　　总统杜鲁门签署了全国学校午餐法案，为学生提供免费或者低价的午餐。2010年2月13日，该法案得到了进一步修改：改进了营养标准，以确保健康的午餐和零食。同时颁布了“健康，无饥饿儿童”法案。

　　1948年

　　哈佛医学院的ErnestMillard和HowardRoot指出，血糖控制不良的糖尿病患者似乎比其他患者有更严重的视网膜病变。前后几十年来，医生和科学家都在争论相对血糖水平是否重要，或者只要病人感觉良好，血糖水平其实无所谓。这个争议一直到1993年颁布的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）才得以停止。

　　1949年

　　RachmielLevine医生发现胰岛素的功能就像一把“钥匙”，能为葡萄糖进入细胞开启大门。这个发现为复杂的葡萄糖转运过程研究奠定了基础，并直接指导后来2型糖尿病的治疗药物的发明。

　　1949年

　　BectonDickinson公司通过美国糖尿病协会的设计和批准，开始生产标准化的胰岛素注射器。标准化的注射器能减少因注射剂量的错误带来的血糖高低不定的情况。

　　1950年

　　美国糖尿病协会，美国饮食协会和美国公共卫生服务根据食物的卡路里，碳水化合物，蛋白质和脂肪成份，将食物分成六个组。计算膳食组成部分对血糖水平的影响称为了糖尿病管理的重要内容。

　　1953年

　　广泛开始使用检测尿液血糖的药片，随后尿液检测试纸也开始出现。这些检测方法比当时的Benedict试剂简单快捷许多（Benedict试剂须与尿液混合煮沸才能有效）。

　　1955年

　　刺激胰腺释放胰岛素的磺脲类口服药物面世。随之又出现了许多新的更有效的相同类型的药物。

　　1959年

　　采用放射免疫技术，SolomonBerson医生和RosalynYalow教授开发了测量血液中胰岛素含量的方法。他们注意到，某些糖尿病患者仍然能自主产生胰岛素，因此他们将糖尿病确定为“胰岛素依赖型”（1型）和“非胰岛素依赖型”（2型）糖尿病。

　　1961年

　　由胰腺产生的能提高血糖水平的胰高血糖素，由EliLilly公司开始引用，用于严重低血糖症的治疗。

　　1964年

　　Ames公司研发推出了第一条使用色彩辨别的血糖检测试纸。这些试纸一开始仅在医院和诊所使用，直到20世纪70年代开始，普通应用在糖尿病家庭护理。

　　1966年

　　美国明尼苏达大学医院成功进行了第一例胰腺移植手术。虽然几百万的人患有糖尿病，每年却仅有几千位胰腺捐赠者，并且跟随移植而来的，是服用终身免疫抑制剂的代价，但对于那些急切需要胰腺移植的患者来说，这也是一种有效治疗糖尿病的办法。

　　1970年

　　Ames公司研发推出了第一个血糖测量仪，可以在医生办公室使用。在这之前，血糖需要送到实验室进行检测。

　　1971年

　　科学家在细胞膜上发现胰岛素受体。这个发现强调了缺乏或者有缺陷的胰岛素受体能组织葡萄糖储存进入细胞，从而导致了2型糖尿病患者的胰岛素抵抗症状。

　　1972年

　　研发推出胰岛素U100。在这之前广泛使用的胰岛素浓度一直是U40和U80。这种统一浓度的胰岛素和配有仅仅U100刻度的胰岛素注射器的推出，使给药用量错误的频率被大大降低。

　　1974年

　　人类白细胞抗原（HLA）被发现分布在细胞表面。患有1型糖尿病的患者已经被发现具有与糖尿病风险相关的特定的HLA模式。

　　1974年

　　Biostator的发展实现了持续血糖监测和闭环胰岛素输注。Biostator对于糖尿病本质的研究提供了极大的帮助。

　　1976年

　　发明了第一个穿戴式的医用输注泵。这使得输送一些生物物质比如化疗药物或者胰岛素成为可能。

　　1977年

　　RosalynYalow医生因为她为检测体内胰岛素含量技术做出的贡献被授予了诺贝尔生理医学奖。

　　1977年

　　波士顿科学家们发明了一种检测糖化血红蛋白（A1C）的方法。A1C检测现在已经称为检测长期糖尿病患者血糖控制的金标准。

　　1978年

　　加州CityofHope国家医疗中心和旧金山的Genentech公司的研究人员，诱发大肠杆菌产生与人胰岛素相同的胰岛素。这使得合成胰岛素成为可能。

　　1979年

　　国家糖尿病数据小组创立了一种新的糖尿病分类系统：

　　1）胰岛素依赖型或1型糖尿病

　　2）非胰岛素依赖型或2型糖尿病患者

　　3）妊娠糖尿病

　　4）与其他综合征或病症相关的糖尿病。

　　1980年

　　基本连系餐时（Basal-bolus）概念的提出使得“强化胰岛素治疗”在临床开始使用，有效治疗1型糖尿病。

　　1980年

　　新1型糖尿病动物模型——非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠品系在日本进行了说明。利用糖尿病动物模型大大的加快了糖尿病及其并发症发展的研究，并持续着在为糖尿病研究贡献力量。

　　1982年

　　美国食品药物管理局（FDA）批准了由基因改造过的细菌产生人胰岛素。在基因工程技术发展量产人胰岛素之前，胰岛素一直是从牛和猪提取衍生。尽管纯化技术一直在改善，用牛和猪源的胰岛素出现过敏反应是常见的问题。量产人胰岛素一举消除了这些不良反应。

　　1982年

　　一种64kD大小的自身抗体被发现与1型糖尿病相关。这种抗体的识别使得在1型糖尿病高危人群（通常为1型糖尿病患者的兄弟姐妹或者子女）进行潜在风险筛查成为可能。这个发现也加速了从其他角度进行的1型糖尿病研究和了解。该抗体在1987年被认为是1型糖尿病预测指标。

　　1983年

　　提出低血糖和脑代谢之间的关系。

　　1983年

　　第二代磺脲类药物进入市场，新药物减少了患者需服用的药量，并且降低副作用。

　　1984年

　　胰岛素被发现在1型糖尿病患者体内是自身免疫反应的攻击目标。

　　1985年

　　科学家发现妊娠和糖尿病视网膜病变恶化之间的关系。

　　1987年

　　科学家确定了严控妊娠期间的血糖水平对宝宝健康十分重要，并对糖尿病如何增加宝宝出生缺陷风险进行持续的研究。

　　1987年

　　发现肠促胰岛素GLP-1。肠促胰岛素由肠道响应食用食物后分泌，能促进机体产生胰岛素。GLP-1的发现引发了糖尿病治疗的一类新药物的发明。

　　1989年

　　美国糖尿病协会发布了其首款糖尿病医疗标准，指导医师治疗糖尿病。第一版仅仅4页。而后每年更新一次，2015年版已经有93页。反映了大家近几十年来在糖尿病研究和治疗做出的巨大贡献。

　　1989年

　　葡萄糖被发现可以被肌肉和脂肪细胞通过GLUT-4转运。揭开了葡萄糖如何从血液进入细胞内。这个发现使得科学家们开始研发在高血糖的情况下，加快这种运输或在低血糖时减缓运输的目标药物。

　　1990年

　　1型糖尿病相关的那64kD的自身抗体被确认。这种蛋白——谷氨酸脱羧酶（GAD）被认为是涉及大脑和胰腺之间分子通信的一种重要的酶。研究人员发现GAD触发的免疫系统攻击，导致了一个渐进的自身免疫反应，最终发展为糖尿病。

　　1993年

　　糖尿病控制和并发症试验(DCCT)表示保持血糖水平接近正常能尽可能减慢眼睛，肾脏，神经并发症的进展。事实上，它表明，任何持久的降低血糖都有极大的帮助，即使该患者以前有血糖控制不良的历史。这一里程碑式的研究，以及后来1998年的UKPDS研究显示在2型糖尿病中类似的研究结果，结束了血糖控制与否和病人健康能否改善关系的争论。

　　1994年

　　TheScandinavianSimvistatinSurvivalStudy(4S)显示降低胆固醇的他汀类药物显着降低心肌梗死，卒中或死亡的风险，其效果在糖尿病患者身上更显着。

　　1994年

　　FDA通过了卡托普利用于终末期肾病（最严重的糖尿病并发症之一）的治疗。

　　1994年

　　瘦素（leptin）——脂肪细胞激素，能调节摄食行为和激素分泌，从肥胖突变小鼠品系中克隆得到。这一发现是一个突破，揭示了肥胖的遗传基础。2010年，DouglasColeman和JefferyFriedman因为这个发现被授予拉斯克基础医学研究奖。

　　1995年

　　药物二甲双胍被在美国批准使用，成为第二类批准用于治疗糖尿病的口服药物。二甲双胍防止肝脏葡萄糖产生，是目前被推荐针对2型糖尿病的饮食和运动之后服用的第一线药物。

　　1996年

　　药物阿卡波糖，商品名Precose（拜耳公司），在美国开始使用。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，它延缓某些碳水化合物的消化。

　　1996年

　　赖脯胰岛素（Lispro）（赖氨酸—脯氨酸类似物）是由Lily公司开发，是当时世界上最作用快的胰岛素。

　　1997年

　　曲格列酮，商品名Rezulin，被美国FDA批准使用。它是噻唑烷二酮（thiazolidinediones）类药物的第一种。它提高了在肌肉细胞对胰岛素的敏感性。它最终因肝毒性在市场上被去除。属于同类药物的罗格列酮和吡格列酮，后来被推向市场。

　　1998年

　　瑞格列奈，商品名Prandin（NovoNordisk公司）被开发使用。瑞格列奈属于一类被称为氯茴苯酸类药物，能刺激胰岛素分泌。

　　2002年

　　用抗CD3单克隆抗体——hOKT3gamma1（丙氨酸—丙氨酸）治疗，使得一些1型糖尿病患者在病发第一年减慢胰岛素生产情况的恶化并改进了代谢控制。治疗效果和潜在的副作用仍处于研究中。

　　2002年

　　美国糖尿病协会定义的糖尿病前期（Prediabetes）为空腹血糖受损（IFG）和/或糖耐量受损（IGT）。IFG被定义为空腹下血糖100-125mg/dl，IGT被定义为消耗富含葡萄糖的饮料后两小时血糖140-199美mg/dl。后来，5.7％至6.4％的A1C水平也被用来识别糖尿病前期的个体。

　　2005年

　　普兰林肽，商品名Symlin，被批准在美国作为注射辅助治疗。在进餐时间使用胰岛素但仍不能达到理想的血糖水平的患者推荐使用。

　　2005年

　　艾塞那肽，商品名Byetta，被批准在美国作为第一类肠促胰岛素类似物（GLP-1）药物治疗2型糖尿病。艾塞那肽可以注射，工作原理是响应于高血糖水平下增加胰岛素产生。该领域的持续创新已经使得发展了许多其他的该类药物。

　　2006年

　　FDA批准的Januvia（西他列汀磷酸盐），一个新类药物，被称为DPP-4抑制剂，能增强人体的降低血糖能力。DPP-4是自然阻断GLP-1工作的一种酶，所以通过抑制这种酶，GLP-1能顺利在肠道促进胰岛素分泌。

　　2008年

　　ACCORD，ADVANCE，VADT的研究结果发表，并在美国糖尿病协会科学会议上展示。所有这三种研究未能证明强化血糖控制对2型糖尿病并有高心血管风险的患者的心血管情况有益。这些研究的结果引起了新的临床建议，呼吁建立一个更加个性化的方式来设定血糖目标和治疗目标。

　　2012年

　　2型糖尿病的青少年治疗方案发表。这是第一大综合的2型糖尿病青少年治疗效益比较。调查结果表明，大多数青少年2型糖尿病患者需要在诊断后几年联合治疗或使用胰岛素。

　　2013年

　　FDA批准Invokana（Canagliflozin），一类新的被称为SGLT-2抑制剂的药物。用于降低2型糖尿病患者升高的血糖。SGLT-2抑制剂阻断肾脏钠葡萄糖转运蛋白的活性，以减少葡萄糖再摄取和增加尿中的葡萄糖的分泌。

　　2014年

　　发表在新英格兰医学杂志的研究报告说，糖尿病并发症的发生率显着改善——超过20年（1990-2010）的研究进步和预防保健的结果。其中糖尿病人的研究显示，脑卒中减少52.9％；减少67.8％急性心肌梗死；减少51.4％截肢；减少28.3％终末期肾病；高血糖危象死亡减少64.4％。