二甲双胍，证据何在？

　　在迈克尔·贝格辩论（MichaelBergerdebate）专场，来自美国的莱博维茨（HaroldLebovitz）教授和来自英国的霍尔曼（RuryHolman）教授就“二甲双胍的证据”这一话题展开了一场“和而不同”的辩论。

　　观点阐述

　　正方Lebovitz教授：“二甲双胍作为2型糖尿病一线治疗的证据已经非常充分（overwhelming）。”

　　Lebovitz教授

　　单药治疗的降糖效应根据迪弗朗佐（RalphDefronzo）发表在《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）的研究，饮食控制血糖不佳的患者用二甲双胍（850mg，每日3次）的降糖效果显著优于用安慰剂者。ADOPT研究显示，二甲双胍降糖效果的持久性显著优于磺脲类。UKPDS研究结果提示，与使用胰岛素及磺脲类相比，用二甲双胍强化降糖似乎可以降低肥胖糖尿病患者的糖尿病相关终点[糖尿病相关死亡及心肌梗死（MI）]，且体重增加较少，低血糖发生较少，因此可作为这些患者的一线药物治疗。

　　比较二甲双胍与磺脲类的观察性研究多项观察性研究比较了接受二甲双胍或磺脲类治疗的2型糖尿病患者的心血管事件，结果大多有利于二甲双胍。对英国临床实践研究数据库2000年以来的数据进行回顾发现，使用磺脲类治疗的患者（n=12222）中位生存时间比使用二甲双胍治疗的患者（n=78241）少38%，值得注意的是，非糖尿病对照者（n=90463）的中位生存时间也比接受二甲双胍治疗的患者少15%。

　　二甲双胍预防或延缓2型糖尿病进展糖尿病预防项目（DPP）显示，糖尿病发生率在强化生活方式干预组、二甲双胍组和安慰剂组分别为4.8例/100人-年、7.8例/100人-年和11.0例/100人-年。10年随访结果显示，3组糖尿病发生率分别为5.9例/100人-年、4.9例/100人-年和5.6例/100人-年，与安慰剂组相比，二甲双胍组糖尿病发病率降低了18%。此外，二甲双胍组患者10年前体重减轻得以维持（强化生活干预组起初体重下降较多，但随访期间体重增加）。

　　其他降糖药包括噻唑烷二酮、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，目前没有足够证据支持它们能够取代二甲双胍一线治疗的地位。

　　降低癌症发生率的可能性有研究显示，二甲双胍可降低某些癌症的发生率，尽管目前还没有定论。

　　Lebovitz教授总结道，二甲双胍可有效降糖、减少大血管并发症（与安慰剂、磺脲类相比）、不会导致明显低血糖、可减轻体重、并且有可能降低某些癌症发生率和延缓某些癌症进展；如果使用正确，严重不良事件非常少见。此外，二甲双胍已可以被仿制，价格便宜。因此其作为2型糖尿病一线治疗是没有争议的。

　　反方Holman教授：“二甲双胍的临床证据尚不充分。”

　　Holman教授

　　Holman教授指出，对于二甲双胍的有效性和安全性问题，有两点可以肯定，即二甲双胍可以降低血糖并可以预防糖尿病发生，但对其确切的作用机制、不良反应及其对大血管、癌症的预防作用，目前尚不明确。

　　作用机制对于二甲双胍的确切作用机制目前尚不清楚。最初二甲双胍被认为是一种胰岛素增敏剂，而2001年发表于《临床研究杂志》（JClinInvest）的研究显示，二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖产生、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等多种途径而起作用。2011年发表于《内分泌学》（Endocrinology）杂志的研究显示，二甲双胍可诱导GLP-1释放而发挥作用。

　　乳酸酸中毒美国食品与药物管理局（FDA）警示二甲双胍可能导致乳酸酸中毒，尽管二甲双胍相关乳酸酸中毒（MALA）极为罕见，但一旦发生，死亡率可高达30%~50%。因此，肾功能损害患者应限制使用二甲双胍。大多数MALA是肾脏病患者和伴有其他并发症的患者不正确地使用了二甲双胍所致。英国临床优化研究所（NICE）推荐，若估计肾小球滤过率（eGFR）＜45ml/（min·1.732），则须重新评估二甲双胍剂量；若eGFR＜30ml/（min·1.732），则应停用二甲双胍。FDA则推荐，患者血肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）或≥1.4mg/dl（女性）应禁用二甲双胍。

　　预防大血管病变UKPDS研究显示，二甲双胍使MI风险降低39%，使全因死亡风险降低36%。但是，该研究仅纳入753例患者，其中仅有342例接受了二甲双胍治疗。2008年，UKPDS报告的10年监测结果显示，二甲双胍使MI风险和死亡风险分别降低33%和27%。但是，后来关于二甲双胍降低心血管风险的证据均仅限于观察性分析，缺乏进一步的随机对照试验（RCT）。

　　预防癌症高血压、胰岛素抵抗及肥胖是恶性肿瘤的危险因素。但是二甲双胍是否可以降低胰腺癌、肝癌等的发生率尚不明确。2009年发表于《糖尿病护理》（DiabetesCare）杂志的一项观察性队列研究显示，使用二甲双胍可能与癌症风险降低有关。但是，2012年发表于《糖尿病》（Diabetes）杂志的一项针对RCT结果进行的荟萃分析却显示二甲双胍对降低癌症风险没有作用。

　　想要获得有力的临床证据亟须进行高质量的RCT。Holman教授宣布将在今年第4季度启动英国主要心血管预防研究（GLINT，2014-2022年）。该研究将纳入约11834例年龄≥40岁、2型糖尿病患病风险增加，且10年心血管风险≥20%的成人。主要终点包括首次发生心血管死亡、非致死性MI或非致死性卒中的时间，次要终点包括癌症和新诊断糖尿病的发生率。

　　Holman教授总结说，目前大部分指南在评估了现有证据的基础上推荐二甲双胍作为糖尿病的基础治疗药物，广泛的临床经验说明该药在正确使用的情况下是安全而有效的。但是，在该药被使用了超过50年之后对其真正的获益及风险仍不十分清楚。希望GLINT研究能够为二甲双胍的有效性提供强有力的证据，特别是在预防心血管疾病和癌症方面。

　　专家点评

　　本报记者在现场采访了北京大学人民医院纪立农教授。

　　纪立农教授

　　论坛报：请您总体评价一下今天这场辩论？

　　纪立农教授：目前二甲双胍是被所有临床指南推荐的糖尿病一线治疗药物，而其作为一线用药的证据究竟是否充分，这实际上是相对而言的。辩论正方提出的证据仍然是相对于其他药物最好的证据。反方提出的证据不但没有推翻二甲双胍一线用药的地位，反而对正方的证据有很多补充和支持。相对而言，二甲双胍无论是作为一线用药还是作为与其他药物联合的基础用药，无论是短期疗效、长期疗效、长期用药安全性以及其对心血管保护作用的证据都是所有糖尿病治疗用药中最充分的。但是，二甲双胍作为一种重要的降糖药物，需要更多的研究来进一步了解其在不同的人群中，如糖尿病高危人群中，对糖尿病并发症和癌症的作用。

　　辩论双方都忽略了中国研究者2012年发表在《糖尿病护理》（DiabetesCare）杂志的一项研究（SPREAD-DIMCAD），该研究旨在比较二甲双胍和格列吡嗪对2型糖尿病伴冠状动脉疾病患者心血管结局的影响。结果显示，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组心血管事件再次发生风险显著下降。这一研究结果为二甲双胍对中国人群具有心血管保护作用提供了证据支持。

　　近年来，比较受关注的是二甲双胍与癌症之间的关系，目前这方面的证据多来自观察性研究。Holman教授提到的GLINT研究就是希望证明二甲双胍对糖尿病高危人群心血管病和癌症的转归是否有影响。

　　Holman教授提到二甲双胍可能与使用者发生乳酸酸中毒等不良反应有关，但他也认为目前的证据并不足以把两者直接联系起来。此外，在肾功能不全的患者中，目前国际上有许多指南都建议可以谨慎使用二甲双胍。我国《二甲双胍临床应用专家共识》（以下简称《共识》）建议，eGFR≥45ml/（min·1.732）的患者可以谨慎使用。

　　综上，这场辩论实际上更加强调了二甲双胍在糖尿病治疗中的一线地位。

　　论坛报：《共识》指出二甲双胍具有明确的心血管保护作用，但反方认为目前这方面的证据尚不充分。此外，《共识》提到二甲双胍可以预防糖尿病前期进展为糖尿病，但并不推荐使用，而反方认为该药的这一作用是明确的。您如何看待这两点？

　　纪立农教授：与其他降糖药相比，二甲双胍心血管保护作用的证据是最多也是最强的。二甲双胍预防糖尿病前期发展为糖尿病的作用是明确的，但是目前尚不推荐糖尿病前期患者使用是因为，大部分指南还是推荐糖尿病前期患者首选生活方式干预来预防糖尿病。大庆研究显示，生活方式干预在控制血糖、预防心血管病等方面有效。而二甲双胍控制血糖的作用可以持续多长时间、患者用药后如何监测，尚需更多研究来评估。