母义明教授谈LEADER研究：利拉鲁肽显著的心血管获益令人兴奋

　　新奥尔良当地时间6月13日，备受瞩目的LEADER研究详细结果正式公布。该研究评价了对于高心血管疾病风险的2型糖尿病患者，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽的心脏安全性。研究公布后，母义明教授进行点评。

　　研究简介

　　该双盲随机对照研究共纳入9340例2型糖尿病患者，主要入组标准为：糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%；未接受过糖尿病治疗；年龄≥50岁且存在心血管疾病或慢性肾功能不全；或年龄≥60岁且存在心血管疾病风险。患者被随机（1:1）分入利拉鲁肽0.6~1.8mg每日1次+标准治疗组（n=4668）和安慰剂+标准治疗组（n=4672），随访3.5~5年（中位数3.8年）。研究主要终点为：首次发生3种主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。主要的次要终点包括首次发生心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建、不稳定型心绞痛或心衰住院和这些组成的复合终点以及全因死亡。

　　结果显示，治疗36个月时，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组HbA1c降低0.40%（P＜0.001）；体重降低2.3kg（P＜0.001）；收缩压降低1.2mmHg（P＜0.001），舒张压升高0.6mmHg（P=0.004）；脉搏增加3.0bpm（P＜0.001）。微血管事件方面，利拉鲁肽组与安慰剂组发生肾脏事件危险比（HR）为0.78，95%可信区间（CI）为0.67~0.92；发生眼部事件HR为1.15，95%CI为0.87~1.52。

　　54个月时，利拉鲁肽组和安慰剂组分别有608例（13.0%）和694例（14.9%）患者发生主要终点事件（HR为0.87，95%CI为0.78~0.97，P=0.01）；两组分别有219例（4.7%）和278例（6.0%）患者发生心血管死亡（HR为0.78，95%CI为0.66~0.93，P=0.007）；分别有381例（8.2%）和447例（9.6%）发生全因死亡（HR为0.85，95%CI为0.74~0.97，P=0.02）。利拉鲁肽组非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院发生率均低于安慰剂组，但未达到统计学显著性。

　　不良事件方面两组间无显著差异。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有18例（0.4%）和23例（0.5）患者发生急性胰腺炎（P=0.44），利拉鲁肽组没有患者发生慢性胰腺炎，安慰剂组有2例患者发生慢性胰腺炎（P=0.16）。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有145例（3.1%）和90例（1.9%）患者发生急性胆石症（P＜0.001）。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有2039例（43.7%）和2130例（45.6%）患者发生低血糖，率比（rateratio）为0.80，95%CI为0.74~0.88，P＜0.001；其中，两组各有114例（2.4%）和153例（3.3%）患者发生严重低血糖，率比为0.69，95%CI为0.51~0.93，P=0.016。利拉鲁肽组和安慰剂组分别有13例和9例患者发生胰腺癌。胃肠道不良事件是利拉鲁肽组终止治疗的主要原因。

　　总体而言，利拉鲁肽组发生3种MACE风险降低13%，全因死亡风险降低15%，心血管死亡风险降低22%。同时，利拉鲁肽还可降低HbA1c和体重，并减少低血糖发生。利拉鲁肽总体耐受性良好，与消化道不良事件和心率增加相关，这与既往研究结果是一致的。

　　母义明教授：利拉鲁肽显著的心血管获益令人兴奋

　　母义明教授在接受《中国医学论坛报》记者采访时谈到，LEADER研究是一项探讨GLP-1受体激动剂利拉鲁肽能否降低心脑血管死亡风险的大规模临床研究，主要在中老年、心血管高危人群中展开，预期持续治疗3.5~5年。一级终点事件包括至心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中3种主要不良心血管事件（MACE）首次出现的时间。

　　研究结果提示，继EMPA-REG研究SGLT2抑制剂恩格列净之后，利拉鲁肽成为又一种具有明确心血管获益的药物。利拉鲁肽具有轻~中度降低糖化血红蛋白的作用，可以有效减轻体重，降低收缩压。最可喜的是，在治疗中期，利拉鲁肽就已经显示出降低3种MACE的作用。要知道，在目前糖尿病治疗中，除了恩格列净之外，胰岛素、DPP-4抑制剂等都未能证实明确的心血管获益。经典的UKPDS研究在10年延长随访时，原强化降糖组才显示出全因死亡率降低13%。而LEADER研究在较短时间内（54个月），利拉鲁肽即显示出明显获益，3种MACE风险降低13%，全因死亡风险降低15%，心血管死亡风险降低22%，令人非常振奋。

　　与此同时，LEADER研究未发现利拉鲁肽明显的不良事件。利拉鲁肽可导致心率加快，舒张压轻度升高（原因不明），但这两个因素均未影响终点事件。在低血糖、胰腺炎等方面，利拉鲁肽与对照组无显著差异。利拉鲁肽组和对照组分别有13例和9例患者发生胰腺癌，但由于例数太少，不能说明相关风险。

　　值得一提的是，LEADER研究纳入了300多例亚洲人群，包括部分中国患者。利拉鲁肽在哪些人群获益更明显、中国人群能否获益，如果进一步亚组分析能够提供相关数据，将能更好地指导其临床应用。

　　糖尿病是一种慢性疾病，长期治疗所带来的经济负担、以及出现并发症后对生活质量的影响都不容忽视。LEADER研究中受试者糖尿病病程平均12年，其结果有助于我们客观评价GLP-1受体激动剂长期治疗后在心血管疾病预防中的作用，理解这类药物在糖尿病治疗领域未来的地位。降糖本身不是治疗糖尿病的目的，更重要的治疗目标是预防致死性大血管病变。利拉鲁肽虽然降糖效果并不强，但心血管获益显著，从这一角度看，LEADER研究意义重大。