IRIS研究：降糖药物预防大血管事件的新证

　　二甲双胍之所以被各国指南推荐为一线降糖药物，是因为其降糖效果肯定，安全性好，价格合理，且能降低微血管并发症风险。然而，在防治心血管事件方面，二甲双胍的临床研究证据远不够充分。

　　迄今为止，仅一项包括342例肥胖患者的亚组分析（即UKPDS34研究）显示，二甲双胍能够降低2型糖尿病患者大血管并发症风险，但这一结论并未被随机化临床研究重复证实。不久前结束的EMPA-REG研究首次打破僵局，证实SGLT-2抑制剂可以显著减少2型糖尿病患者大血管事件的发生，为糖尿病患者心血管并发症防治提供了新思路。

　　刚刚揭晓的IRIS研究则发现，对于既往有卒中/短暂脑缺血发作病史的胰岛素抵抗患者，应用吡格列酮治疗可以显著降低卒中复发或心肌梗死发生率。这一研究势必会引起广泛关注与讨论，并对降糖药物的应用格局产生一定影响。

　　该研究采用多中心随机化双盲安慰剂对照设计，共纳入3876例近期发生卒中或短暂脑缺血发作、且存在胰岛素抵抗的患者，随机纳入吡格列酮（45mg/日）或安慰剂治疗组，平均随访4.8年。主要终点为致死性或非致死性卒中或心肌梗死。随访结果显示，与安慰剂组相比，吡格列酮治疗组患者主要终点发生率显著降低（11.8%对9.0%，HR=0.76，p=0.007）。安慰剂组与吡格列酮组患者分别有3.8%和7.7%发生糖尿病（p<0.001）。吡格列酮组患者体重增加、水肿、需要住院或手术治疗的骨折风险显著增高。该研究结论认为，对于伴有胰岛素抵抗且近期发生卒中/短暂脑缺血发作的患者，应用比格列酮治疗可以显著降低卒中与心肌梗死风险，显著减少新发糖尿病的发生，但体重增加、水肿与骨折风险增高。

　　胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理机制，也是糖尿病患者发生大血管并发症的重要机制之一。有学者认为，胰岛素抵抗可能是2型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管病发生发展的“共同土壤”。研究发现，胰岛素抵抗人群发生不良心血管事件的风险明显高于非胰岛素抵抗人群。正因如此，干预胰岛素抵抗被认为是防治糖尿病及其心血管合并症的重要靶点。

　　噻唑烷二酮类药物是改善胰岛素抵抗的有效药物，很多学者曾对其寄予厚望。但上市以后，此类药物历尽坎坷。从文迪雅被限制应用到死而复生，再到艾可拓的致癌风波和武田公司被重罚，可谓命运多舛。在临床研究方面，此类药物一直未能得出清晰结论。PROactive研究显示，伴大血管并发症的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗，对复合终点事件发生率无差异；RECORD研究发现，经过二甲双胍或磺脲类药物充分治疗后血糖不能达标者，在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮，或联合应用二甲双胍与磺脲类药物，对复合心血管终点事件发生率无影响；BARI2D研究对象为伴冠心病的糖尿病患者，比较应用胰岛素增敏剂（二甲双胍或噻唑烷二酮）或胰岛素治疗可否延缓或阻止冠状动脉粥样硬化病变的发展，结果表明胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点发生率无明显差异，但与磺脲、格列奈或胰岛素相比,胰岛素增敏剂能够更为有效的降低糖尿病患者外周动脉疾病风险。上述研究提示，对于2型糖尿病患者，应用噻唑烷二酮治疗对于大血管并发症的影响尚待进一步论证。

　　在此背景下，IRIS研究结果具有尤为重要的意义。该研究不仅证实吡格列酮治疗在卒中二级预防中具有重要价值，也证实了将胰岛素抵抗作为药物干预靶点的合理性，这使得IRIS研究成为继UKPDS和EMPA-REG研究之后又一项具有里程碑意义的降糖药物试验。