具有划时代意义的降糖治疗试验——EMPA-REG OUTCOME研究

　　在2015年EASD年会期间，揭晓了举世瞩目的降糖治疗试验EMPA-REGOUTCOME研究结果。该研究显示，与安慰剂治疗组相比，伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。

　　心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，降低心血管事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。但多年以来，先后结束的多项降糖治疗试验均未能证实通过降低血糖水平能够有效改善糖尿病患者大血管预后。EMPA-REGOUTCOME研究首次打破这一僵局，因而具有划时代意义。

　　该研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净（10mg，QD）、恩格列净（25mg，QD）或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间为3.1年。

　　结果显示，在常规治疗基础上，4687例恩格列净治疗组患者中共发生490次主要终点事件，2333例安慰剂组患者中共发生282次主要终点事件（10.6%对12.1%，p=0.04），任何原因死亡率分别为5.7%与8.3%（p<0.001）,心血管死亡率分别为3.7%与5.9%（p<0.001）。与安慰剂组相比，恩格列净治疗组患者中包括糖尿病酮症和骨折在内的严重不良事件风险无显著增高。正如前期研究所见，恩格列净组患者泌尿生殖系统感染发生率明显增高（6.4%对1%，p<0.001）。

　　本研究表明，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%，任何原因死亡的相对风险降低32%。换言之，每39例2型糖尿病患者应用恩格列净治疗3年，即可减少一次死亡事件的发生。这一获益幅度是很显著的。各组患者终点事件曲线在治疗3个月时就开始分离，提示应用恩格列净治疗较短时间即可出现临床硬终点获益。值得注意的是，恩格列净与安慰剂组患者发生心肌梗死或卒中的风险无统计学显著性差异，因此恩格列净降低总死亡率和心血管死亡率的机制尚待进一步分析。

　　本研究中，恩格列净组患者因心衰住院发生率显著降低（2.7%对4.1%，p=0.002），其相对风险降低约35%；此外，恩格列净还可轻度降低血压与体重，这均可能构成其复合终点获益的部分原因。由于恩格列净与安慰剂组患者糖化血红蛋白的差异仅约0.4%，且其主要终点获益自治疗3个月后即开始显现，因此其全因死亡率的差异不能完全由降糖作用解释。

　　近年来，各国颁布的2型糖尿病防治指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REGOUTCOME研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统低位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数2型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于SGLT-2抑制剂的心血管终点试验论证。此外，价格因素也会对其广泛临床应用产生重要影响。与现有各类降糖药物相比，SGLT-2抑制剂的治疗费用显著增高，这必将成为其推广应用的瓶颈。

　　无论如何，EMPA-REGOUTCOME研究均会作为UKPDS研究以来最具划时代意义的降糖治疗试验。