糖尿病家族史-睡眠时间-2型糖尿病风险，盘根交错的爱恨情仇

　　据报道，我国成人糖尿病患病率高达11.6%，估计全国约有1.139亿糖尿病患者[1]。2型糖尿病(T2DM)的发生不仅同年龄增加、肥胖、体力活动减少、高血压史等因素有关，而且同糖尿病家族史密切相关]。近年来较多研究表明糖尿病的发生与睡眠时间有关[。糖尿病家族史和睡眠时间对T2DM发生的交互作用的研究报道少见。本文通过在徐州地区的5年随访研究，探讨糖尿病家族史和睡眠时间对成人T2DM罹患风险的交互作用，现报告如下。

　　资料与方法

　　研究对象

　　研究资料来源于2008年“徐州市居民糖尿病危险因素的调查与分析”[6]，现况分析结果显示糖尿病家族史和睡眠时间与T2DM的发生存在关联[4,6]。2008年共调查15～75岁研究对象23742名，本研究排除：(1)发热、感染、手术创伤等应激情况；(2)孕产妇；(3)心脑血管等器质性疾病患者；(4)已患T2DM患者；(5)精神疾病及官能症状；(6)其他可引起睡眠障碍或因用药物引起血糖升高的疾病情况；(7)年龄<18岁者。共有15939例样本纳入为基线样本，进行为期5年的随访研究，于2013年5至11月完成评估性随访调查。

　　研究方法

　　2008年(基线)和2013年(随访)两轮调查均采用自行编制的《徐州市慢性病危险因素调查表》，由经过专门培训的调查员进行面对面调查。调查主要内容包括：(1)一般情况(姓名、性别、年龄、婚姻、职业、文化程度等)；(2)慢性病的主要行为危险因素(饮食习惯、吸烟、饮酒等)；(3)T2DM家族史；(4)个人健康状况：慢性病史(高血压、心脑血管疾病等)及现患病情况；(5)睡眠时间：分为<6h/晚、6～8h/晚、>8h/晚；(6)一般体格检查：包括身高、体重、腰围、臀围、血压等；(7)血糖测定：测定空腹12h静脉血糖(FCG)；T2DM筛查依据WHO1999年糖尿病诊断标准进行诊断[7]。

　　主要变量的定义

　　糖尿病家族史：包括直系血亲及3代以内旁系血亲患有糖尿病。职业：由于调查对象包括城乡居民，因此职业分类为体力劳动者、非体力劳动者、退休和无业。吸烟是指调查对象连续或累积吸烟6个月及以上；饮酒参照2002年中国居民营养健康状况调查方案的判定标准[8]，只要每周平均饮1次即定为饮酒，过去饮酒现在不饮归为不饮酒。日常业余体力活动的定义为参加中等或高强度体力活动每天不少于30min，每周不少于3d。每位调查者的身高(精确到0.1cm)和体重(精确到0.1kg)在穿着轻便服装时进行测量。体质指数(BMI，kg/m2)的分类为低体重(<18.5)、正常体重(≥18.5～24.0)、超重/肥胖(≥24)[9]。

　　统计学方法

　　用Epidata3.1建立数据库，全部数据应用SPSS13.0进行统计学处理。计量资料用表示，组间比较用t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较用χ2检验；采用非条件Logistic回归模型分析糖尿病家族史和睡眠时间与T2DM之间的关系。生物学交互作用是指相加作用而不是相乘作用[10?11]。对糖尿病家族史和睡眠时间的交互作用运用三种指标进行分析：相对超额危险度比(RERI)，归因比(AP)和交互作用指数(S)。无交互作用时，RERI和AP值等于0[12]。本研究定义RERI>0，AP>0，S>1时表示具有统计学意义。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

　　结果

　　一般情况

　　5年后完成随访调查者11842名(74.3%)。研究对象失访的原因主要为住址搬迁、去世及拒访，失访者除年龄较大外，其他方面与随访对象无差异。基线人群日平均睡眠时间为(7.2&plusmn;1.1)h，平均年龄为(49±15)岁。随访人群平均年龄(45±14)岁；男性5375名，女性6467名；职业：体力劳动9301名，非体力劳动727名，失业752名，退休1062名；文化程度：高中以下4910名，高中6113名，高中以上819名；吸烟者2187名；饮酒者2139名；体育锻炼者3704名；有糖尿病家族史者672名；BMI为(23.2±5.7)kg/m2，肥胖者629名；高血压患者1078例；睡眠时间<6h/晚者2290名，6～8h/晚者7318名，>8h/晚者2234名。5年随访过程中，总随访人群每天睡眠时间无显著变化，11842名研究对象中新确诊T2DM患者367人，累计发病率为3.10%。

　　睡眠时间和糖尿病家族史与T2DM发病风险的关联

　　调整年龄、性别、文化程度、职业、BMI、肥胖、吸烟、饮酒、体育活动、高血压史等混杂因素后，与睡眠时间6～8h/晚者相比，睡眠时间<6h/晚者患T2DM的风险增大[风险比(RR)=1.54，95%可信区间(CI)：1.21～2.13，P<0.01]，而睡眠时间>8h/晚者患T2DM的风险未见升高(RR=1.31，95%CI：0.96～1.74，P>0.05)。调整上述的混杂因素后，与无糖尿病家族史者相比，有糖尿病家族史者患T2DM的风险升高3.35倍(RR=4.35，95%CI：2.01～7.14，P<0.01)(表1)。

　　糖尿病家族史和睡眠时间对T2DM发病的多因素Logistic回归分析

　　调整年龄、性别、文化程度、职业、BMI、肥胖、吸烟、饮酒、体育活动、高血压史等混杂因素后，无论睡眠时间长短，有糖尿病家族史者均比无糖尿病家族史且睡眠时间为6～8h/晚者患T2DM的风险增大(表2)。

　　糖尿病家族史和睡眠时间对T2DM发病风险的交互作用

　　糖尿病家族史和睡眠时间不足对T2DM的发生有交互作用(RERI=3.51，95%CI：1.41～6.77)，T2DM的发生归因于糖尿病家族史和睡眠时间短(<6h/晚)的联合作用占46%(表3)。糖尿病家族史和睡眠时间过长(>8h/晚)对T2DM的发生不存在交互作用。

　　讨论

　　目前已知影响T2DM发病的危险因素主要有两大方面：遗传和环境因素，如饮食、体力活动、肥胖、睡眠质量和睡眠时间、高血压史等。其中，具有家族聚集性和基因易感性的遗传因素在T2DM发病中起着重要作用。研究显示，有糖尿病家族史的人群罹患T2DM的风险是无糖尿病家族史者的1.41～6.91倍[13?15]。本研究也表明，调整潜在混杂因素后，有糖尿病家族史者罹患T2DM的风险是无家族史者的4.35倍，糖尿病家族史是T2DM发病的独立危险因素，与以往研究结果一致[13?15]。

　　睡眠时间作为影响T2DM发生的重要环境因素，已成为近年研究的热点，大量研究证明睡眠不足或睡眠过长均会导致T2DM的发生风险增高[16?18]。高明等[19]、Cappuccio等[16]研究发现糖尿病的患病率与睡眠时间呈现“U型”分布，睡眠时间不足或睡眠时间过长均增加T2DM发生的风险。本研究通过Logistic回归模型分析，结果显示睡眠时间不足的人群罹患T2DM的风险高于每晚睡眠时间在6～8h者，但未发现睡眠时间过长与T2DM的发生之间存在关联。

　　已有文献和本研究结果均证实糖尿病家族史和睡眠时间不足为T2DM发生的独立危险因素，但糖尿病家族史和睡眠时间同时作用是否能够增加T2DM的发病风险少见报道。本研究以无糖尿病家族史且睡眠时间6～8h/晚者为参照，多因素Logistic回归相乘模型结果显示，糖尿病家族史和睡眠不足(<6h/晚)同时存在时T2DM的发病风险增加了6.98倍，两者对T2DM的发生存在着交互作用。本文通过对相加交互作用指标分析显示，T2DM的发病有46%可归因于糖尿病家族史和睡眠不足的协同作用。本研究未发现糖尿病家族史与睡眠时间过长(>8h/晚)之间对T2DM的发生存在交互作用。多数学者认为生物学交互作用的评价应基于相加模型而非相乘模型[10?11]。这表明，在T2DM发病过程中，糖尿病家族史和睡眠不足之间可能存在生物学机制上的协同作用。

　　糖尿病家族史和睡眠不足相互作用如何影响糖尿病的发生发展，目前尚未明了。胰岛素抵抗是T2DM发生的主要机制[7]，介导β细胞损害的炎症因子增加，会抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，导致胰岛素抵抗。Mullington等[20]认为长期睡眠不足会引起大量的炎症因子释放，故两者在作用于T2DM发病的生物学机制中均与炎症因子的释放有关。Tasali等[21]则认为，睡眠不足导致胰岛素抵抗的机制可能是通过激活交感神经系统，降低脑葡萄糖利用率，提高夜晚血液中皮质醇水平，增加生长激素分泌，或通过神经内分泌失调导致食欲增加，能量摄入过多，致使血葡萄糖持续处在较高水平。也有学者研究认为与无糖尿病人群相比，T2DM人群慢波睡眠大量减少，因此会降低胰岛素的敏感性，增加T2DM发生风险，而睡眠质量也会对糖尿病患者的血糖控制产生影响[22?23]。今后研究尚需要通过分子生物学等相关实验进行进一步验证。

　　本文随访徐州地区未确诊为T2DM的人群，随访5年间失访4097人，失访者除年龄较大外，其他方面与随访对象无差异。本次随访研究未测量随访对象餐后血糖，有可能低估了随访人群T2DM的患病率；调查表中睡眠时间的测量，由调查对象自行填写，可能造成报告偏倚。

　　本研究结果提示，在今后的工作中，应加强对具有糖尿病家族史人群的早期筛查和干预，健康教育宣传需强调按时作息的重要性，确保充足的睡眠以期降低T2DM的发病风险。