肠促胰素类药物： 老年糖尿病患者新选择

　　典型病例

　　患者男性，66岁，患糖尿病9年，5年前开始接受胰岛素治疗。既往有高血压和脂肪肝病史。

　　【入院查体】

　　血压140/80mmHg，身高175cm，体重90kg，体质指数（BMI）29.38，腰围98cm，臀围110cm。

　　【实验室检查】

　　丙氨酸氨基转移酶（ALT）：69U/L（0～65U/L），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）：45U/L（0～37U/L），γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）：71U/L（0～50U/L）；糖化血红蛋白（HbA1c）：9.6%（4.30%～6.50%）；空腹血糖（FBG）：9.5mmol/L，餐后2h血糖（PBG）：14mmol/L；血清胰岛素（INS）：0分钟148.2μU/ml（1.25μU/ml～10.50μU/ml），30分钟323.3μU/ml，120分钟415.1μU/ml；C肽：0分钟1.33ng/ml（0.82ng/ml～2.50ng/ml）,30分钟1.35ng/ml，120分钟1.35ng/ml。

　　【腹部超声】

　　重度脂肪肝。

　　【入院前治疗】

　　精蛋白生物合成人胰岛素（30R）：早餐前46U，晚餐前22U，皮下注射。

　　【入院后治疗】

　　艾塞那肽5μg，bid，皮下注射；精蛋白生物合成人胰岛素（30R）：早餐前20U，晚餐前12U，皮下注射。

　　监测血糖明显下降，1周后，将患者治疗方案调整为：艾塞那肽5μg，bid，皮下注射；二甲双胍片0.5g，tid，口服。监测血糖进一步改善，患者无明显不适，维持此方案治疗，直至出院（出院时患者体重89kg）。

　　【出院2周后门诊复查】

　　查体——血压135/80mmHg，体重86kg，BMI28.08，腰围97cm，臀围110cm。

　　实验室检查——FBG7.7mmol/L，PBG8.9mmol/L。

　　门诊调整方案——艾塞那肽10μg，bid，皮下注射；二甲双胍片0.5g，tid，口服。

　　1周后复诊，诉轻度恶心，查FBG6.8mmol/L，PBG7.3mmol/L。嘱患者清淡饮食，缓慢进食，维持目前方案。1周后，恶心症状缓解。

　　【三个月后门诊复查】

　　查体——血压135/80mmHg，体重82kg，BMI26.78，腰围92cm，臀围101cm。

　　实验室检查——ALT30U/L，AST25U/L，γ-GT40U/L；HbA1c6.8%，FBG6.5mmol/L，PBG7.6mmol/L；INS：0分钟86.9μU/ml；C肽：0分钟2.16ng/ml。

　　　　【老年糖尿病的特点】

　　常伴多种慢性疾病①患者常具各种心血管危险因素，心血管疾病发病率增加；②增龄和糖尿病进展致肾功能受损；③大脑衰老引起认知功能障碍；④伴抑郁、神经衰弱等；

　　低血糖发生率及严重低血糖事件增加①因肾功能受损，机体对降糖药物的清除能力下降，药物半衰期延长；②患者存在自主神经功能紊乱、肝糖原储备不足及升血糖激素代偿缺陷，对治疗的耐受性差；③患者常因合并多种疾病而使用多种药物，药物间的相互作用影响降糖药物的代谢；④患者认知功能下降及记忆力衰退，易发生重复服药、用错胰岛素剂量等情况；⑤患者自主神经兴奋性下降，易出现无症状性低血糖；⑥一旦发生低血糖，老年人的反应能力及采取正确纠正低血糖措施的能力下降。

　　【老年糖尿病血糖管理目标】

　　美国糖尿病学会（ADA）建议，对于机体功能和认知功能良好、预期寿命较长老年人，糖尿病治疗目标应参照年轻人（HbA1c＜7%）；对于不满足上述条件的老年人，其血糖控制目标可适当放宽；推荐住院患者将FBG＜7.0mmol/L、随机血糖＜10mmol/L～11.1mmol/L作为控制目标，对HbA1c不推荐特别的目标值。

　　欧洲老年糖尿病工作小组（EDWPOP）对身体机能较差老年人的血糖控制目标放宽为HbA1c＜8%。

　　美国老年医学会（AGS）也给出推荐，对于日常生活功能良好的老年人，血糖控制目标为HbA1c＜7%；对于预期寿命＜5年的体弱老年人，控制目标为HbA1c＜8%。

　　肠促胰素的概念与肠促胰素类药物

　　肠促胰素是人体在进食后，肠道细胞分泌的一些多肽类激素，其作用是增加胰岛素的分泌，以维持血糖稳定。

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道L细胞分泌的肠促胰素，能以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,因此，较少引起低血糖。同时，GLP-1还具有减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素、促进胰岛β细胞的增殖和分化、抑制凋亡及保护β细胞的功能。

　　此外，GLP-1还可刺激下丘脑饱食神经中枢系统，抑制食欲，并抑制胃肠运动，减慢胃排空，抑制胃酸分泌。

　　GLP-1在人体内很不稳定，易被肠道二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。当DPP-4被抑制后，内源性GLP-l的降解速度就明显延缓，生物活性延长，可起到增加GLP-1生理浓度的效果。因此，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂成为治疗糖尿病的新型药物——肠促胰素类药物。

　　肠促胰素类药物在老年糖尿病患者中的应用

　　【GLP-1类似物】

　　GLP-1类似物可将HbA1c降低1.0%～1.5%左右，且低血糖发生率低，不增加患者体重，在老年人群中具有较好的安全性。目前市场上的GLP-1类似物主要为艾塞那肽和利拉鲁肽。

　　评估利拉鲁肽治疗糖尿病的安全性和有效性系列研究（LEAD系列研究）显示，每日1次利拉鲁肽能有效降低患者的FBG、PBG和HbA1c，改善β细胞功能，并使2型糖尿病患者的体重减轻、收缩压降低。在＞65岁和＜65岁两个年龄组中，利拉鲁肽的上述作用没有统计学差异，低血糖和不良事件的发生率也相似，提示利拉鲁肽对老年糖尿病患者具有较好的疗效和耐受性。

　　艾塞那肽经肾脏排泄，因此，对严重肾功能不全患者不推荐使用该药。利拉鲁肽虽不经过肾脏或肝脏排泄，但其在肝、肾功能受损人群中的使用经验有限，因此，对于上述人群仍须谨慎使用。此外，一些研究显示，利拉鲁肽和艾塞那肽在减轻患者体重和改善β细胞功能上的作用相似。

　　【DPP-4抑制剂】

　　DPP-4抑制剂主要包括维格列汀、西格列汀和沙格列汀。在＞65岁的老年糖尿病患者中，维格列汀显示出良好的降糖作用、安全性和耐受性。

　　一项关于维格列汀治疗老年2型糖尿病患者的研究，比较了≥75岁和＜75岁患者单用维格列汀或联用二甲双胍治疗的有效性和安全性。结果显示，≥75岁患者单用维格列汀治疗，HbA1c从8.3%降低了0.9%（P＜0.0001）；联用二甲双胍治疗，HbA1c从8.5%降低了1.1%（P=0.0004），与对＜75岁患者的疗效相似；≥75岁组用单药治疗时，患者体重降低0.9kg，联用二甲双胍治疗时，患者体重降低0.2kg；≥75岁组无低血糖及严重低血糖报告。

　　近期，台湾一项研究将联合口服降糖药（磺脲类、二甲双胍及α-糖苷酶抑制剂）患者（≥65岁），随机分为对照组（继续原治疗）和西格列汀组（100mg+原治疗），观察西格列汀的疗效和安全性。结果显示，西格列汀组患者HbA1c较基础下降1.3%，FBG下降2.13mmol/L，PBG下降3.33mmol/L（均P＜0.0001），而对照组各项数值变化不大。低血糖发生及药物相关副反应在两组间无差别，西格列汀组无严重低血糖发生。