2型糖尿病亟待实施早期联合治疗

　　UKPDS研究显示，良好的血糖控制可显著降低糖尿病微血管并发症风险。但在单药治疗的情况下，糖化血红蛋白（HbA1c）水平每年都在上升，使患者的血糖在数年之后显著升高，无法满足控制并发症的需求。ADOPT研究显示，接受传统口服降糖药（格列本脲、罗格列酮和二甲双胍等）单药治疗的大部分患者HbA1c并未达标（<7%），且单药治疗失败率随时间的延长而升高。也就是说，在既往推荐的阶梯治疗模式下，大部分接受单药治疗的患者未能实现血糖控制目标，而尽早开始联合治疗成为解决血糖逐步上升进而失控的关键。作为一种慢性进展性疾病，２型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平随疾病进展有逐渐升高的趋势，血糖控制的治疗强度也需相应增加，联合治疗模式也顺应了这种进展性疾病的治疗需求。为了达到糖尿病的治疗目标，降低疾病的近远期并发症发生率，积极良好的血糖控制至关重要。当前，早期起始联合治疗尽快使血糖控制达标的降糖策略已得到越来越多的证据支持和多部国际指南的重点推荐。本文将围绕T2DM的早期联合治疗策略进行深入探讨。

　　单药降糖治疗的局限性

　　临床研究及实践表明，单药治疗不能实现血糖的持久良好控制，随着治疗时间延长，单药对血糖的控制率逐渐下降。这是因为在T2DM的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程进展而逐渐下降，因此患者对外源性血糖控制手段的依赖也逐渐增大。单药治疗失效后可选择增加药物剂量或联合治疗的降糖策略。然而，增加药物剂量在增强疗效的同时亦可能增加药物不良反应。而单药失效后的加药治疗研究显示，加药治疗降糖作用有限，如二甲双胍初始治疗效果欠佳的患者加用磺脲类、吡格列酮或罗格列酮后，HbA1c水平仅进一步降低0.9%、0.83%和0.78%（DiabetesObesMetab2008,Suppl1:1-7；ClinTher2000,1395；ExpClinEndocrinolDiabetes2008,116:6）。此外，过于频繁地调整治疗方案势必影响降糖治疗的依从性和效果。上述信息提示这种“迫不得已”的被动“联合用药”对于糖尿病患者而言仍不够理想。

　　实际上，早期血糖达标对于患者的预后影响意义重大。保罗（Paul）等研究者发现，即便是延迟仅仅6个月的强化治疗，T2DM患者的心血管疾病（CVD）风险即已显著增加20%[欧洲糖尿病研究学会（EASD）2013摘要：1338]。而回顾性研究显示，血糖控制不佳与调整方案之间存在一定时间差，在临床实践中给予患者加药治疗时，患者的高血糖状态（HbA1c＞8.0%）已平均存在长达30个月，这意味着当医生意识到需要给患者调整降糖方案时，其CVD风险早已有所升高（AmJManagCare2003,9:213-217）。这提示,在短时间内实现血糖控制达标能令患者获益更多。为此，在初始治疗阶段即启动联合治疗是有必要且行之有效的降糖策略。

　　早期联合治疗的意义所在

　　早期积极联合用药是一种疗效、耐受性和依从性兼顾的治疗策略。这方面高血压早期联合用药的治疗理念给包括糖尿病在内的慢病管理领域带来了诸多思考和启示。

　　《2010年中国高血压防治指南》（简称“指南”）将“联合用药”这一概念纳入降压药物应用的基本原则中，指南明确指出，“联合用药”既能增加降压效果又不增加不良反应，在小剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。高血压治疗的主要目标是降压达标，以期最大程度地降低心脑血管疾病发病率及死亡率。对此，指南还提出对血压≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即采用小剂量药物联合治疗或固定复方制剂（FDC）的降压方案。

　　对于糖尿病患者而言，早期联合治疗同样将对其血糖管理产生积极而深远的影响。首先，联合用药可以充分发挥不同药物之间的机制互补作用，增强降糖疗效。其次，降血糖本身需要长期甚至终身坚持，良好的耐受性关系到患者能否长期坚持，联合治疗能通过减少各自药物剂量过大的相关副作用，提高降糖治疗的耐受性。另外，早期联合治疗针对糖尿病高血糖的多个关键环节（胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和肝糖输出增加），这不仅具有协同增效意义，还能尽可能减少口服降糖药继发性失效，延缓并发症的发生和发展，这也是作用机制相对单一的传统降糖单药所无法兼顾的。最后，良好的血糖控制和耐受性有助于提高治疗依从性，而依从性同样是影响治疗达标的重要因素。

　　荟萃分析显示（DiabetesObesMetab2014,16:410-7），与二甲双胍单药治疗相比，早期联合治疗可进一步降低HbA1c和空腹血糖（FPG），提高HbA1c＜7%达标率[比值比（RR）1.40，95%可信区间（CI）1.33~1.48]，且无论患者基线HbA1c水平如何，均可从早期联合治疗中获益。

　　近年来多项国际指南都一致强调了早期积极联合治疗的重要性。2012年美国糖尿病学会（ADA）与EASD联合颁布的T2DM高血糖管理立场声明建议，对于基线HbA1c水平较高（如≥9.0%）、单药治疗难以到达目标者的血糖管理，可直接起始两种非胰岛素类药物的联合治疗。2013年美国临床内分泌医师学会（AACE）糖尿病综合管理流程甚至提出HbA1c介于7%~8%的糖尿病患者在确诊后即可起始联合治疗的建议。

　　固定复方制剂优化联合治疗策略

　　药效作用和耐受性、患者依从性、用药便捷性以及治疗的经济负担是影响治疗达标率的几大关键因素。随着治疗学的发展，近年来出现的各种组方简单的FDC简化了治疗程序，进一步提高了联合治疗的水平，提高了治疗达标率和患者依从性。FDC在设计之初即遵循了联合用药的合理配伍原则，避免了配伍禁忌；联合机制互补的药物，将药效作用最大化，并从理论上抵消组分药物各自的不良反应；服药方便且经济学效益高。

　　目前，FDC作为一种优化联合治疗手段已经比较成熟地应用于高血压治疗领域，并初显成效。研究显示，以缬沙坦为基础的FDC治疗6个月后的降压达标率显著高于以血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为基础的自由联合治疗（69.1%对59.2%，P=0.01，CurrMedResOpin2010,26:2203）。荟萃分析表明，与自由联合相比，FDC可以显著提高治疗依从性，并有减少不良事件和增强降压疗效的趋势。药物经济学研究显示，缬沙坦/氨氯地平FDC的治疗成本低于缬沙坦与氨氯地平自由联合用药（中国新药与临床杂志2010,29:143）。

　　言归正传，在当前降糖药物种类较多的情况下，如何优化联合治疗选择？当前二甲双胍是国内外指南推荐的T2DM初始治疗药物，具有减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗的作用；而二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可通过减少体内胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活而升高GLP-1水平，从而促进胰岛β细胞合成与释放胰岛素，并抑制α细胞分泌胰高血糖素，同时还能增加β细胞数量；两者联合应用可以发挥机制互补，达到协同强效降糖的作用。西格列汀/二甲双胍是全球首个DPP-4抑制剂和二甲双胍FDC，不仅能强效降糖达标，还能显著改善β细胞功能，且药物间无不良的相互作用，符合联合治疗配伍原则。研究显示，西格列汀联合二甲双胍能进一步改善β细胞功能障碍和胰岛素抵抗[DiabetesResClinPract2012,98(1):51]，与二甲双胍单药相比，联合治疗组治疗12个月稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低（4.61对5.11，P＜0.05），稳态模型β细胞功能指数（HOMA-β）显著提高（123.0对106.2，P<0.05）。一项随访24周的研究显示，西格列汀联合二甲双胍组患者HbA1c达标率是二甲双胍单药治疗组的2倍以上（47%对18%，P<0.001），且耐受性良好，未增加低血糖风险和消化道不良反应（DiabetesCare2006,29:2638）。

　　小结

　　早期积极血糖控制达标有助于改善患者预后。早期联合治疗针对糖尿病发病多个环节，增强疗效的同时减少了药物不良反应。西格列汀/二甲双胍FDC作为一种优化组合的联合治疗方案，符合配伍原则，不仅作用强效、耐受性良好，还改善了治疗便捷性和依从性，减少了患者的经济负担，是实施早期联合治疗的优选策略之一。