关于新型口服降糖药，你了解多少？

　　DPP-4抑制剂

　　心血管安全性待进一步验证

　　尽管已有研究均表明，总体来看DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性，但SAVOR研究发现沙格列汀升高因心衰住院风险。2014年在美国心脏病学会（ACC）年会上公布的EXAMINE研究亚组分析结果显示，与安慰剂相比，阿格列汀不增加心血管死亡和突发心脏死亡。另一项分析显示，在2型糖尿病合并急性冠脉综合征（ACS）的患者中，阿格列汀组和安慰剂组复合终点（全因死亡、非致死性心梗和卒中、不稳定性心绞痛所致紧急血运重建、因心衰住院）发生率相似。其中，阿格列汀组和安慰剂组因心衰住院的发生率分别为3.1%和2.9%（风险比为1.07）。此外，有心衰史/有心衰标志物异常的患者使用阿格列汀不会导致新发心衰和心衰恶化。

　　那么DPP-4抑制剂的心血管安全性如何？临床医师在处方DPP-4抑制剂时应如何权衡利弊？

　　DPP-4抑制剂因具有对α、β细胞的双重作用而成为新型口服降糖药物。近年多项临床随机对照试验、荟萃分析结果均已表明DPP-4抑制剂具有良好的心血管安全性，甚至可降低心血管事件发生率。

　　SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究纳入人群均为合并明确心血管病或多个高危因素的2型糖尿病患者，结果显示，DPP-4抑制剂组的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点发生率与安慰剂组相似，表明DPP-4抑制剂并未增加心血管终点事件的风险，从而为这类药物的心血管安全性提供了强有力的循证医学证据。但在SAVOR研究中发现沙格列汀组因心衰住院的患者比例高于安慰剂组（3.5%对2.8%；P=0.007），不过沙格列汀对心衰所致的死亡率没有影响，目前尚没有明确的机制对此进行解释，但临床上仍应该保持警惕。EXAMINE研究亚组分析显示阿格列汀组和安慰剂组因心衰住院的发生率分别为3.1%和2.9%，两组之间没有统计学差异。两项研究入组人群年龄分布、病程、既往有心衰患者比例以及干预药物均不同，故横向比较时不能忽视其他变量对研究结论的影响。

　　涵盖中国人群、旨在评估西格列汀心血管安全性的临床研究（TECOS）正在全球38个国家进行，而关于利格列汀心血管结局的CAROLINA研究结果预期将在2018年后发布。随着越来越多临床试验结果的揭晓，我们将得到更多关于DPP-4抑制剂心血管安全性（包括心衰）的循证医学证据，有助于多角度、多方位评价其安全性。

　　基于DPP-4抑制剂对α、β细胞具有双重作用的特性，其降糖疗效、低血糖风险小等作用毋庸置疑。临床医师在处方此类药物时，还要兼顾患者的心功能状况及其相关检测指标，最大限度地发挥这类药物的优势，规避不良事件的发生。

　　2GLT-2抑制剂

　　连续获批上市

　　继首个钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT-2）抑制剂卡格列净（Canagliflozin）于2013年被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市后，2014年1月和8月，达格列净（Dapagliflozin）和艾格列净（Empagliflozin）相继获得FDA批准上市。目前该类降糖药中的Luseogliflozin、Tofogliflozin和Ertugliflozin处于研发后期阶段。

　　SGLT-2抑制剂使尿糖排出增加，渗透性利尿是否会增加泌尿生殖道感染，以及多尿是否会增加钠、钙丢失而引起低血压及骨质疏松？在心血管风险方面是否安全？是否增加肿瘤的发生及造成肝脏损害？

　　SGLT-2抑制剂是一种新型抗高血糖药物，它可以高选择性地抑制SGLT-2、特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄、不依赖于胰岛素直接有效地降低血糖。在糖尿病病程各个时期、甚至胰岛β细胞功能已衰竭的患者中也可有效降糖。该类药物低血糖事件发生率低，且具有一定减轻体重、降低血压的效果。在其他治疗方案已失效的情况下，加用该类药物仍可有效地发挥作用。

　　达格列净是SGLT-2抑制剂的一种，目前已在欧美国家上市。达格列净用于中国2型糖尿病治疗的申请已经提交，正在等待审批。

　　尿中葡萄糖排出增加是否增加泌尿系感染风险是人们关注的问题之一。现有资料显示，与安慰剂相比，达格列净2.5mg没有增加泌尿系感染率，5mg和10mg组泌尿系感染率轻度升高。但大部分泌尿系感染为轻至中度，且对标准抗感染治疗有效，很少患者因此而停止或中断治疗。

　　临床研究显示达格列净并没有影响血清电解质浓度。达格列净治疗24周后，患者平均血钠、钾、钙、碳酸氢盐和氯化物水平未发生有临床意义的改变。达格列净没有影响钙离子代谢，没有因此造成骨质疏松。

　　一项双盲、安慰剂对照研究显示，与安慰剂比较，在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，达格列净治疗102周后对骨形成及再吸收标志物或骨矿物质密度无影响。血清钙、甲状旁腺素和25-羟维生素D水平均未发生有临床意义的变化。

　　达格列净降低血压最高达5mmHg,但很少引起低血压。达格列净对血脂有影响，可使低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇均有一定水平升高，但不能仅凭绝对值高低得出达格列净对血脂有不利影响的结论，更不能仅凭对血脂结果来判断其对心血管安全性的影响。目前数据显示达格列净不增加心血管事件风险。

　　有关达格列净与肿瘤发生风险的关系，虽然格列净与对照组间膀胱癌和乳腺癌发生率不同，但在研究中，所有膀胱癌患者均在起始治疗2年内诊断出，乳腺癌均在达格列净起始治疗1年内诊断出，这提示可能很多个案在之前就存在膀胱癌或乳腺癌，难以明确是否与达格列净治疗有关。在中国进行的为期24周的研究中，达格列净治疗组患者未发生肾盂肾炎、肾功能衰竭或恶性肿瘤不良事件。

　　关于肝脏损害，总体而言，达格列净和对照药之间未发现肝脏不良事件和肝脏实验室检测结果有显著差异。达格列净的毒理学试验未提示肝脏毒性结果。

　　对于新药物，人们除了关注其有效性以外，安全性更是需要关注的问题。随着时间的推移、药物暴露量的增加，关于其安全性的数据会不断被补充完善。目前认为，达格列净作为饮食和运动基础上的补充治疗，对成年2型糖尿病患者改善血糖控制的效益超出其风险。