二甲双胍，你知多少？

　　一、二甲双胍的历史

　　受中华民族悠久历史和传统文化的影响，许多国人都偏好「没有任何毒副作用」的「天然中草药」，而特别排斥通过「化学合成」的所谓「西药」。二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形，所以在临床工作中我常对病人这样解释：「二甲双胍虽是化药，但它的发现也来源于天然植物，并且通过科学加工，提高了疗效、去除了毒性。」

　　这并非信口开河，早在中世纪，就有「民间偏方」在欧洲大陆流传：一种名叫「山羊豆」的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初，随着科学的进步与发展，人们才知道该植物中含有丰富的「胍」类化合物，并通过动物实验证实：「胍」具有降血糖的作用，但同时也存在很大毒性。

　　为了抗击在当时尚无药可治的绝症——「糖尿病」，科学家们以极大的热情投入到对「胍」的改造工作，合成了一系列胍类衍生物，「二甲双胍」正是在这样的背景下出现在历史舞台，那一年，是1929年。

　　从UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）开始，一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实，验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增，成为全球控制糖尿病的核心药物。

　　近些年来，各大糖尿病专业学术团体更纷纷发布指南指出：对于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。可见，目前甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择，而是把它当做超越一切同侪的首选用药。

　　二、常见误区

　　关于二甲双胍，有很多常见的观点或有错误，以下分别予以澄清和说明。

　　1.只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍？错误。

　　国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

　　2.二甲双胍还能减肥？错误。

　　对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。

　　3.应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生？正确。

　　对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实，通过二甲双胍干预治疗，10年内糖尿病的发生率下降了18%，但另一个生活方式干预组下降了34%，如果二者结合起来会怎么样？想想看，你懂的！

　　4.二甲双胍只适用于2型糖尿病？错误。

　　对于1型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低10%的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

　　5.二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生？正确。

　　当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了，医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014年5月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章，找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.二甲双胍常引起胃肠道反应？正确。

　　胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前10周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。「小剂量开始、逐渐加量」，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

　　7.二甲双胍存在肝毒性？错误。

　　二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么「肝毒性」。

　　8.二甲双胍存在肾毒性？错误。

　　二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到「蛋白尿」就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。

　　9.二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？错误。

　　虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但「一人有罪、满门抄斩」的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损（eGFR<45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

　　10.二甲双胍影响维生素B12的吸收？正确。

　　长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素B12。

　　11.二甲双胍要按量服用？正确。

　　目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，最小推荐剂量是500mg/日、最大推荐剂量2550mg/日、最佳有效剂量2000mg/日。剂量调整原则为「小剂量起始，逐渐加量」。

　　12.儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍？部分正确。

　　目前不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于10岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

　　13.老年糖尿病患者不能使用二甲双胍？错误。

　　二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

　　14.妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍？错误。

　　二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在GDM前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识，但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵，拳头大的说了算，好吧，只好违心地把答案改成：正确。

　　15.除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用？正确。

　　二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调：没有减肥作用。

　　16.二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物？错误。

　　对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。而对于个体患者，从来没有「放之四海而皆准」的最好的药，只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下，使用其它任何药物也都是正确、合理的。

　　17.接受血管内注射碘化照影剂者，宜暂时停用。正确

　　目前绝大部分的造影剂都是经肾脏排泄的，二甲双胍虽不伤肾，但是却也是经肾排泄，在本身造影剂加重肾脏负担的情况下，容易造成二甲双胍无法从尿中排泄，导致蓄积，严重的二甲双胍蓄积可引发乳酸酸中毒。乳酸酸中毒在临床上罕见，但一旦发生往往很危急，严重时危及生命。所以，在接受血管内注射碘化照影剂时，最好暂停二甲双胍。

　　18.接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者不能运动。错误。

　　丹麦一项最新研究显示，在使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中，中等强度运动似乎并不会引起低血糖或血糖控制情况恶化。中等强度运动期间血糖仅适度下降，远不足以致低血糖，且不受二甲双胍治疗影响。

　　最后需要说明的是尽管认为高龄、肝肾功能受损、心衰是二甲双胍的禁忌症，但是最近研究证实，轻度的肾损害或高龄者，仍可在二甲双胍的治疗中获益。