糖尿病微循环障碍，该如何用药？

　　什么是糖尿病微循环障碍？

　　由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称为糖尿病微循环障碍，其不仅在糖尿病血管并发症的发生中发挥重要作用，而且参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生、发展。

　　目前糖尿病微循环障碍的确切发病机制尚未被完全阐明，主要涉及血管内皮受损及一氧化氮合成减少、多元醇通路激活、蛋白质非酶糖化、氧化应激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代谢障碍，进而出现微循环自律运动障碍，微血管血流量增加，压力增高。

　　持续的血流动力学异常可导致微血管结构损伤，血管壁通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，血管腔狭窄甚至闭塞，微血栓形成，发生微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍。

　　微循环障碍可发生于糖尿病期和糖尿病前期，早期对其进行干预有助于糖尿病及其血管并发症。

　　1、糖尿病肾病

　　糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化。肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多。随着病程的进展，当出现严重肾小球硬化时，肾脏会逐步缩小。

　　微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现，也是诊断糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病自然病程分为5期：急性肾小球高滤过期、正常白蛋白尿期（尿蛋白排泄正常或间歇性白蛋白尿）、早期糖尿病肾病期（持续微量白蛋白尿）、临床糖尿病肾病期（显性白蛋白尿，部分进展为肾病综合征）、肾衰竭期。

　　糖尿病肾病是糖尿病患者肾衰竭的主要原因。糖尿病肾病最新进展研究表明，肾小管损伤也应包括在糖尿病肾病概念中，其在疾病的早期即可出现，且可先于肾小球病变发生。

　　2、糖尿病视网膜病变

　　糖尿病视网膜病变的病理特征为周细胞丢失、视神经视网膜异常和血管新生。糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微血管瘤、出血斑点、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常（IRMA）以及黄斑水肿等。广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离，其中微血管瘤出现最早。

　　3、糖尿病神经病变

　　糖尿病神经病变主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性、Schwann细胞增生。随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。

　　周围神经病变最常见的症状，如麻木、疼痛等感觉异常或感觉丧失。自主神经受累时可表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统及排汗障碍或失调。颅神经病变以动眼神经受损最常见，其次为外展神经、滑车神经、面神经、三叉神经等，常单侧受累，双侧受累少见。脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。

　　4、糖尿病足

　　糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部过高的机械压力，从而导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成。

　　如果合并不同程度的感染，可由轻度的表皮的浅表感染发展至严重的坏疽等。如不及时治疗，最终可导致截肢。糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因。

　　5、其他

　　糖尿病心肌病变可在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的心功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者可发生猝死。

　　糖尿病皮肤病变的发病机制是以微血管病变为主，晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等多因素参与的病变过程。临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病及皮肤感染。

　　二糖尿病微循环障碍的药物治疗

　　1、用药原则

　　积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。

　　（1）早期：一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，考虑尽早使用改善微循环的药物。

　　（2）个体化：根据不同患者的临床表现特点和药物的作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药），兼顾风险与获益的平衡。

　　（3）合理联合：一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用，尤其需考虑患者的肝肾功能、年龄等因素。

　　（4）重视安全：严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应。

　　2、改善糖尿病微循环障碍的药物

　　改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。

　　（1）血管扩张药

　　1）胰激肽原酶（pancreatickzllidinogenase，PK）

　　PK可增加毛细血管血流量；能激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血液流变学；促使肾髓质分泌前列腺素E2，改善组织灌注，临床常用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病变、视网膜病变。

　　2）前列地尔

　　即前列腺素E1（prostaglandin1，PGE1），可增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力从而改善微循环，临床上用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。

　　3）贝前列素钠

　　通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环，临床上用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状。

　　其他血管扩张药，如尼莫地平、桂哌齐特等钙通道阻滞剂，也可改善微血管痉挛，纠正缺血。

　　（2）影响血液流变学的药物

　　1）不同类型的抗血小板药

　　具有抗血小板作用的药物甚多，其主要作用为抑制血小板功能。氯吡格雷和噻氯匹定等是一类抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化的新型抗血小板药。

　　盐酸沙格雷酯是5-羟色胺2（5-hydroxytryptamine2，5-HT2）受体拮抗剂，对血小板及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-HT2导致的血小板凝聚、抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善红细胞的变形能力和侧支循环，升高慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压和皮肤表面温度，进而改善微循环障碍。

　　盐酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感、溃疡等多种症状。其他抗血小板药包括阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）、西洛他唑等。

　　2）抗凝血药

　　包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂。抗凝血因子又分为非肠道用药和肠道用药，临床常用的肝素（多用低分子肝素）为非肠道用药。

　　新型抗凝血药指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者包括达比加群。

　　3）促纤溶药

　　蚓激酶是由露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于治疗缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。

　　（3）保护血管内皮的药物

　　1）血管保护药

　　①羟苯磺酸钙通过抗氧化应激作用，减轻炎症，调整血管内皮功能，减少微血管渗漏，调节微循环；阻碍血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）与受体结合，抑制新生血管生成。临床用于治疗糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。

　　②递法明主要成分为欧洲越橘的花青苷和β-胡萝卜素。花青苷被认为具有抗氧化、抗炎、抗渗出及抗出血作用，促进视网膜对光线强度化的敏感性，改善视力、暗适应及视网膜的血液供应，因而能够保护血管，改善微循环。在欧洲，递法明已用于临床治疗视网膜病变多年。

　　2）抗血管内皮生长因子药

　　①雷珠单抗临床上用于治疗各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。此外，存在黄斑水肿、黄斑变性、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效减轻黄斑变性。

　　②贝伐单抗可用于治疗视网膜新生血管性疾病。

　　（4）中药制剂

　　一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍，如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、三七制剂等。

　　1）银杏叶提取物片（EGb761）

　　该药的多成分之间具有协同作用，主要通过降低血液黏度来改善血液流变学，从而改善血液循环；清除自由基，抑制细胞膜发生脂质过氧化；拮抗血小板活化因子（plateletactivefactor，PAF），从而抑制血小板聚集；促进突触重塑，保护神经细胞。

　　临床上银杏叶提取物片主要用于治疗脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病性视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行等。脑部、周围血液循环障碍包括糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、间歇性跛行症等。

　　2）复方丹参滴丸

　　由丹参、三七、冰片等药物组成，其中丹参的有效成分为水溶性丹参素，可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和释放前列环素类物质，抗凝血和抑制血栓形成；阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂，临床上用于治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变。