艾塞那肽可以预防T2DM餐后低血压

　　编者按

　　2016年12月，荷兰阿姆斯特丹自由大学的MarkM.Smits等人在DiabetesResearchandClinicalPractice上发表的一项研究评估了胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂（艾塞那肽和利拉鲁肽）及二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂对超重2型糖尿病（T2DM）患者餐后血液动力学的影响。结果显示，急性输注艾塞那肽可预防进餐诱导的舒张压下降，从而使伴有餐后低血压的患者获益，对餐后心肌缺血风险较高的患者可能有益。现将研究介绍如下。

　　一、研究背景和目的

　　餐后低血压（PPH）是由于进餐引起的血压变化，即餐后2h内收缩压（SBP）比餐前下降>20mmHg，主要表现为头昏目眩、晕厥、心绞痛、心肌梗死和卒中。PPH常见于2型糖尿病患者，目前其药物治疗尚处于临床探索阶段。新型降糖药GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂被广泛用于治疗2型糖尿病，其中GLP-1受体激动剂可通过葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放和抑制胰高糖素释放来降低餐后高血糖。近期的研究显示，基于GLP-1的治疗可能影响餐后血液动力学，从而具有潜在治疗PPH的效应。该项研究对GLP-1受体激动剂（艾塞那肽和利拉鲁肽）及DPP-4抑制剂对超重2型糖尿病患者餐后血液动力学的影响进行了评估。

　　二、研究方法

　　该随机、安慰剂对照、双盲临床研究共计入选57例2型糖尿病患者[平均年龄为62.8±6.9岁，平均体重指数（BMI）为31.8±4.1kg/m2，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.3%±0.6%]，输注艾塞那肽或安慰剂进行即刻干预或是采用利拉鲁肽、西格列汀或安慰剂干预12周。于空腹及标准餐后分别采用示波技术及指端光电容积描记仪评估全身血液动力学，采用压力测量仪评估血管硬度，采用心率变异性评估交感神经系统（SNS）活性。

　　三、研究结果

　　研究发现，不论是即刻干预还是长期干预期间，安慰剂干预时患者的餐后血压均降低；所有治疗药物均可显著降低餐后血糖。即刻干预研究中，与安慰剂相比，艾塞那肽可分别使餐后舒张压及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，使心脏指数降低0.6L/min/1.73m2（P均<0.001）；但对收缩压、增强指数及SNS活性无影响（如图1）。为期12周干预研究中，与安慰剂相比，利拉鲁肽对餐后血液动力学无影响，而西格列汀可分别使舒张压降低3.5mmHg（P=0.050），使血管阻力降低309.9dyn*s/cm5/1.73m2（P=0.013），使心脏指数降低0.3L/min/1.73m2（P=0.040）；但是，利拉鲁肽及西格列汀均对SNS活性及增强指数无影响（如图2）。

　　图1.艾塞那肽和安慰剂急性输注对餐后血液动力学相关指标的影响

　　图2.利拉鲁肽、西格列汀及安慰剂干预12周对餐后血液动力学指标的影响

　　四、机制探讨

　　该项研究评估了基于GLP-1的治疗对2型糖尿病患者餐后血液动力学及自主神经系统活性的影响。就急性输注而言，艾塞那肽对收缩压无影响，但可通过减少血管阻力及心输出量的降低，减少进餐诱导的舒张压降低，对餐后心肌缺血风险较高的患者可能有益。就长期干预而言，利拉鲁肽干预12周对餐后血液动力学无影响，西格列汀干预12周则可通过进一步降低血管阻力及减少心输出量的代偿，从而加剧进餐诱导的餐后舒张压降低。

　　研究者分析认为，艾塞那肽急性输注可影响餐后血液动力学而利拉鲁肽长期干预对餐后血液动力学无影响可能有以下几个方面的原因：①GLP-1受体激动剂急性输注及长期应用对心率及血压的影响有所不同（急性输注可增加心率及血压，长期应用增加心率、降低血压）；②利拉鲁肽与艾塞那肽之间存在差异，两者虽均为GLP-1受体激动剂但与GLP-1的同源性及半衰期均有所差异（艾塞那肽及利拉鲁肽与GLP-1的同源性分别为53%和97%；半衰期分别为2.4小时和13小时）；③GLP-1受体激动剂急性输注或短期应用会抑制胃排空，而长期应用无上述作用；④艾塞那肽与利拉鲁肽的代谢效应存在差异，前者可减少肠道葡萄糖的吸收及血浆葡萄糖波动，进而减少患者对胰岛素分泌的相对需要，后者对葡萄糖吸收无影响，并会刺激胰岛素的分泌。就西格列汀而言，其可降低餐后血管阻力及舒张压。鉴于心肌灌注主要发生于舒张期，从理论上来说，西格列汀有可能会减少餐后心肌灌注。

　　五、研究结论

　　2型糖尿病患者餐后舒张压下降比收缩压下降更为显著，该研究提示，急性输注艾塞那肽可预防进餐诱导的舒张压下降，长期应用利拉鲁肽对餐后血液动力学无影响，长期应用西格列汀则会进一步加剧进餐诱导的血压下降。研究者认为，该项研究结果提示，短效GLP-1受体激动剂而非长效GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂可能对伴有餐后低血压的患者有益。

　　专家点评

　　梁自文

　　第三军医大学西南医院

　　中国约有1.1亿糖尿病患者，其中41.8%的2型糖尿病（T2DM）患者合并高血压病，而血压控制不佳可显著增加心衰、心梗、卒中等心血管并发症的风险。因此，合理控制T2DM患者血压可带来多种获益。传统降糖药仅满足于降低血糖，未能全面控制糖尿病中的心血管危险因素，其中某些甚至还会增加心血管风险。而近年上市的胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1RA）在有效降糖的同时还显示出心血管保护作用，因而其受到广泛关注。

　　大量临床证据表明，GLP-1RA具有降压作用，该作用主要影响收缩压（SBP）[1]。一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，艾塞那肽组SBP降低2.8mmHg；与胰岛素相比，艾塞那肽组SBP降低3.7mmHg[2]。国内一项研究[3]还显示，GLP-1RA可降低糖尿病伴高血压患者的血压变异性。究其原因可能是GLP-1RA通过减轻体重、促进尿钠排泄、舒张血管、直接作用于中枢系统等机制使血压降低。

　　餐后低血压（PPH）是一种常见的老年疾病，糖尿病患者中PPH的发病率为37%[4]，其发病可能主要与合并自主神经病变、胃排空功能紊乱及血糖、胰岛素和胰高血糖素样肽水平异常有关。那么GLP-1RA是否会进一步降低糖尿病患者餐后血压从而产生不利影响呢？本研究正好打消了此种顾虑，其结果显示，短效GLP-1RA艾塞那肽（而非长效GLP-1RA）分别使餐后舒张压及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，这可能对PPH患者有益。这一结果填补了GLP-1RA对餐后血压影响的空白，证明短效GLP-1RA在降低SBP的同时减少了PPH风险，在降糖之外还为安全控制糖尿病患者的血压提供了保证。

　　专家简介

　　梁自文教授，第三军医大学西南医院内分泌科主任、硕导，美国耶鲁大学内科博士后访问学者，重庆市医学会糖尿病足学组组长，重庆市医学会内分泌、糖尿病、骨质疏松专委会副主委，中国医师协会内科教育委员会委员，中华医学会脂代谢学组委员，中华医学会糖尿病足与周围血管病学组委员。主持国家自然科学基金4项，发表SCI论文15篇，获军队医疗成果二等奖1项。