髓细胞中的Hedgehog 有望治疗T2DM

　　近期研究发现，hedgehog(Hh)在脂肪组织发育及能量消耗中发挥了重要作用。近期基因小鼠模型或药物学研究发现，Hh具有降低血糖、抑制脂肪组织发育之潜能，有望成为药物靶标。但是，人们对于肥胖及2型糖尿病时Hh配体的生理调节尚不清楚。近日Diabetologia上发表的一项最新研究观察了肥胖时Hh配体的变化，并进一步探寻了Hh信号的潜在靶细胞、探讨了Hh信号对脂肪组织炎症及糖代谢的影响。

　　研究者德国莱比锡大学的BrauneJ等人对肥胖或较瘦小鼠及人的脂肪组织及血清之Hh配体及受体进行了分析。采用通过条件敲除法阻断了Hh信号的髓细胞（Lys-Smo-/-）观察了Hh信号对肥胖相关脂肪组织炎症及葡萄糖代谢的影响。

　　结果发现，人类及小鼠的脂肪组织可表达DesertHh(DHH)和IndianHh(IHH)，但不表达SonicHh（SHH）。在小鼠中，肥胖可导致皮下脂肪Hh配体DHH及信号组分（Ptch1、Smo及Gli1）的表达上调。进一步分析发现，过表达Hh受体如Patched1及Patched2时，脂肪组织巨噬细胞是Hh的靶细胞。对通过条件敲除髓细胞中编码Hh信号通路重要组分Smoothened的基因Smo而创建的Lys-Smo/小鼠模型研究发现，与对照小鼠相比，Lys-Smo/小鼠的体重及脂肪组织炎症增加，内脏脂肪聚积更显著，并伴有代谢障碍（糖耐量及HDL-C减低）（见图1及图2）。这提示，Hh信号具有抗炎作用。就上述代谢障碍而言，研究者分析认为，其可能是由脂肪组织炎症加剧所致。

　　图1.髓细胞Smo缺乏对体重及糖代谢的影响。

　　图2.髓细胞Smo缺乏加剧肥胖小鼠脂肪组织的炎症

　　对人类的研究发现，与小鼠不同，肥胖及2型糖尿病患者的脂肪组织DHH的表达及血清IHH水平降低。这可能是因肥胖患者的HHAT表达降低以及患者服用二甲双胍有关。既往研究曾显示，二甲双胍可降低肥胖小鼠组织组织的DHH及IHH表达。

　　研究者强调，小鼠及人类肥胖时Hh配体调节方面存在差异的原因尚不清楚。此外，人们对于Hh配体的生理调控也知之甚少。既往研究发现，胆固醇参与了Hh翻译后的修饰，故抑制胆固醇生物合成的药物可降低Hh表达；而降糖药物二甲双胍也可影响Hh的表达。该研究发现，他汀治疗对Hh表达并无影响，但二甲双胍则可显著降低脂肪组织中DHH及IHH的表达。鉴于大多数糖尿病患者经常服用二甲双胍，故二甲双胍可能会抵消糖尿病诱导的Hh配体上调。另外，既往有关发育基因的系统比较发现，人与小鼠脂肪组织的特定基因表达本身存在差异。因此，目前无法排除人类与小鼠脂肪组织的Hh表达本身存在差异的可能性。未来，有必要针对未接受过药物治疗的患者做进一步研究来揭秘小鼠与人类肥胖时Hh配体表达存在差异的真正原因。

　　总的来说，该研究发现，髓细胞中的Hh信号可影响脂肪组织炎症及葡萄糖代谢，肥胖患者的脂肪组织及全身Hh配体的降低可导致代谢障碍。因此，Hh有望成为脂肪组织功能障碍及2型糖尿病的潜在治疗靶标。