1型糖尿病与免疫

　　免疫系统是什么？

　　了解免疫系统正常功能，有助于了解1型糖尿病时免疫系统如何攻击β细胞。免疫系统保护人体免受异物（也称病原体）攻击，如细菌或病毒、异常或病变细胞（如癌细胞）。此外，免疫反应允许人体对一些外来物质和正常细胞（或“自身”）耐受。破坏反应与耐受反应之间的平衡恰到好处，否则可能会出现自身免疫性疾病。

　　自身免疫细胞也称淋巴细胞，为白细胞的一种类型。淋巴细胞包括T细胞、B细胞和NK（自然杀伤）细胞。T细胞可攻击或杀死被感染或有缺陷的细胞，并调节免疫反应。位于T细胞表面的T细胞受体能识别异物或异常组织并做出反应。这个过程称为细胞免疫。B细胞可产生抗体，参与体液免疫。NK细胞可导致细胞死亡。

　　免疫器官包括胸腺、骨髓和淋巴结。胸腺是位于胸腔的腺体，属于免疫系统，其重要功能是选择和产生T细胞以保护机体，并消除攻击机体的T细胞。骨髓是前体细胞或干细胞的来源，可生成新的血细胞。淋巴结是遍布全身的小腺体，可对异物或病变细胞做出反应。

　　人体有大量T细胞、B细胞和NK细胞来应对异物或异常组织。免疫细胞巡视机体，当其他细胞表现为蛋白片段或异物时被拦下。蛋白片段表现为主要组织相容性复合物（MHC）分子。接下来会发生什么取决于免疫细胞类型、蛋白片段、异物、MHC分子和提呈细胞。每个人的免疫反应是不同的。

　　自身免疫和糖尿病

　　1型糖尿病的发生是由于机体将产生胰岛素的细胞（β细胞）错误地识别为异物或“非自身”。免疫系统将其作为攻击目标加以破坏，导致胰岛素缺乏及随后被诊断为糖尿病。这种自身免疫过程会持续多年，有些人在未诊断为糖尿病前就已存在发病风险。

　　据推测，在“前驱症状”期间或确诊之前，调节性T细胞无法控制细胞毒性T细胞针对自身蛋白的攻击。CD4和CD8T细胞协调攻击和破坏β细胞；同时，B细胞产生自身抗体来对抗β细胞蛋白。

　　有些β细胞重新形成（通过细胞分裂或新细胞形成）来取代被破坏的细胞。但随时间推移，被破坏的细胞量远远多于被替代的细胞。当β细胞数量减少约80%时，机体无法分泌足够的胰岛素，导致血糖升高以及临床诊断为糖尿病。

　　在确诊糖尿病之前的阶段非常重要：①处于风险的患者可能被识别；②处于风险的患者仍有明显的β细胞功能；③可从细胞水平和分子水平上研究自身免疫过程；④若能知道如何中断或停止这个过程，或许可延缓和预防糖尿病的发生。

　　什么导致了自身免疫性糖尿病？

　　你可能想更多了解1A型糖尿病是如何发生的。1A型糖尿病是由于自身免疫系统错误地破坏产生胰岛素的β细胞，主要发生于具有遗传易感性的个体中。什么触发了自身免疫性破坏尚不清楚，可能是环境因素所致。

　　哪些人有风险？

　　1型糖尿病患者遍布全球的各个种族和国家，且在每个人群的发生率均处于增长态势。不过，1型糖尿病在白人或北欧裔人群中最常见，每300~400人中就有1例。其中，芬兰和撒丁岛为“高发地区”，每100~200人中就有1例。1型糖尿病发病的地理和种族差异原因尚不清楚。

　　存在针对β细胞抗原或分子的抗体是1型糖尿病发生的重要危险因素。抗体针对与β细胞相关的蛋白，如谷氨酸脱羧酶（GADAs）、酪氨酸磷酸酶、胰岛素和热休克蛋白。

　　目前可商业检测的引起1型糖尿病的抗体包括GADAs抗体、胰岛细胞抗原512（ICA512s或ICAIA-2s）抗体、胰岛素自身抗体（IAAs）、胰岛细胞抗体（ICAs）、锌转运体8（ZnT8）抗体。

　　一般人群中，3%~5%会检测到1种以上抗体，但其中仅约20%会发生糖尿病。存在2种抗体者未来10年发生1型糖尿病的风险在75%以上。在同卵双胞胎中，传统报道仅约40%会同时发生1型糖尿病。近期研究表明这一数字可能更高。如果同卵双胞胎中一人β细胞抗体阳性，另一人为1型糖尿病，那么最终很可能两人都会发生糖尿病。

　　有研究采用一种预测性检查——静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）评估第一时相胰岛素分泌。第一时相是指静脉注射葡萄糖几分钟内的胰岛素分泌量。当一个人的第一时相胰岛素分泌量少且有≥2种抗体阳性，其在未来几年发生临床糖尿病的风险至少为90%。

　　1A型糖尿病的基因型

　　1型糖尿病是一种复杂的基因代谢异常疾病，常常发生于家族中有1型糖尿病和其他自身免疫性疾病的家庭。

　　如果父亲有1型糖尿病，其子女发病概率在5%~6%；若母亲有1型糖尿病，子女的发病概率为3%~4%。有研究认为，母亲的染色体物质或DNA在传递给子女时被灭活，这导致了儿童糖尿病发生风险的差异。

　　许多基因已被鉴定与糖尿病发生有关。这些“糖尿病基因”的染色体位置被称为遗传易感位点。目前发现至少有20种胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）易感位点。其中，最重要的是IDDM1（位于第6号染色体的MHC）、IDDM2（位于第11号染色体的胰岛素基因位点）、与多种自身免疫疾病有关的位于第1号染色体伴LYP（淋巴细胞特异性磷酸酶基因）突变的PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶基因）。