研究速递 | 艾塞那肽改善T2DM患者β细胞功能可持续长达3年之久

　　编者按

　　肠促胰素类药物是近年来2型糖尿病治疗领域的热点，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素。近期发表在《欧洲内分泌杂志》上一项研究表明，艾塞那肽改善T2DM患者β细胞功能的作用可持续长达3年之久[1]。该项研究提示短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽改善人类β细胞功能的可能长期获益。

　　研究背景和目的

　　众所周知，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可改善β细胞功能。近期《欧洲内分泌杂志》上发表的一项最新随机对照临床试验表明，艾塞那肽改善2型糖尿病（T2DM）患者β细胞功能的作用可持续长达3年之久。

　　研究方法

　　研究者荷兰阿姆斯特丹自由大学的vanRaalteDH等人共计入选69例接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，将其随机分为GLP-1受体激动剂艾塞那肽（EXE，餐前应用、每日两次）组和甘精胰岛素（GLAR）组，于治疗前及治疗后1年及3年时采用Mari模型评估患者的β细胞功能。

　　研究结果

　　结果显示，艾塞那肽组与甘精胰岛素组治疗1年时分别有30例和29例患者完成了β细胞功能评估；治疗3年时上述患者数量分别为16例和20例。分析发现，干预3年后，艾塞那肽组与甘精胰岛素组患者的血糖控制情况相当[两组的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平：6.6&plusmn;0.2%vs.6.9±0.2%，P=0.216]。但是，与甘精胰岛素相比，艾塞那肽能更显著地降低早餐后血糖浓度及C肽水平（P均<0.001）（图1）；可在整个研究期间更显著地增加8mmol/L葡萄糖刺激下胰岛素分泌（P<0.01）。虽然艾塞那肽与甘精胰岛素治疗1年均可改善β细胞对葡萄糖的敏感性，但仅艾塞那肽的上述改善作用可持续3年（图2）。

　　图1.应用艾塞那肽（图A、C、E）及甘精胰岛素（图B、D、F）后餐后血糖、胰岛素及C肽浓度变化。

　　图2.艾塞那肽及甘精胰岛素治疗1年及3年对β细胞功能的影响（A：8mmol/L葡萄糖刺激下胰岛素分泌；B：葡萄糖敏感性；C：速率敏感性；D：增强作用）。

　　研究结论和探讨

　　研究者强调，虽然艾塞那肽与甘精胰岛素均能改善8mmol/L葡萄糖刺激下的标化胰岛素分泌、葡萄糖敏感性及增强作用，但两者还是存在显著差异。具体来说，与基线相比，甘精胰岛素治疗1年后患者8mmol/L葡萄糖刺激下的标化胰岛素分泌、葡萄糖敏感性及速率敏感性也可有所改善。这可能与甘精胰岛素降低糖毒性和/或诱导β细胞恢复对葡萄糖的敏感性有关。但是，上述作用并不能长时间持续。相反，艾塞那肽的上述作用则可持续长达3年之久。这提示，艾塞那肽可以保留β细胞的反应性。鉴于艾塞那肽干预3年后HbA1c与8mmol/L葡萄糖刺激下的胰岛素分泌及葡萄糖敏感性呈负相关，这提示GLP-1激动剂治疗时β细胞功能对于血糖控制至关重要。

　　该研究结果与艾塞那肽III期临床研究3年延长期研究结果（艾塞那肽可持续改善稳态模型评估的β细胞功能）一致。既往曾有动物研究提示，GLP-1或可增加具有功能的β细胞数量，故可在停药后继续改善血糖控制。但是，人体研究却发现，停止艾塞那肽治疗后患者的血糖控制会很快变差。该研究无疑为艾塞那肽治疗可持续改善β细胞功能提供了证据支持。就艾塞那肽改善早餐后餐后血糖水平、β细胞功能的作用，研究者分析认为，这可能与其减少胃排空、胰高血糖素分泌及内源性葡萄糖产生有关。同时，该研究也存在一定的局限性。第一，研究所入选的受试患者数量较少。第二，研究期间患者对干预的依从性较差，很多患者未能在干预3年后接受β细胞功能相关评估，故无法排除选择偏倚。第三，很多患者因血糖控制失控（空腹血糖浓度7天中有至少4天≥12.2mmol/L）而被排除在外。

　　总的来说，与甘精胰岛素相比，短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽可更显著地改善接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者进餐相关的β细胞功能相关指标（尤其是8mmol/L葡萄糖刺激下的胰岛素分泌）及β细胞对葡萄糖的敏感性，且上述作用持续达3年之久，因此，应用短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽可能发挥持续改善β细胞功能长期有益作用。

　　专家点评

　　邓雁北

　　上海交通大学医学院苏州九龙医院

　　目前公认，胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍是2型糖尿病的两个重要病理生理机制。GLP-1受体激动剂抑制下丘脑摄食中枢、延缓胃排空、无低血糖防御性摄食增加，都从源头减少了能量过剩，有助于控制体重，进而减轻胰岛素抵抗。同时，在啮齿类动物中还发现其可以增加胰岛细胞数量和改善胰岛素分泌。本研究观察到艾塞那肽组与甘精胰岛素组患者在血糖控制情况相当的情况下，艾塞那肽与甘精胰岛素相比能更显著地降低早餐后血糖浓度及C肽水平；治疗3年后，更显著地增加8mmol/L葡萄糖刺激下胰岛素分泌，这种胰岛分泌功能和敏感性的改善作用可持续3年。以往研究通过采用静态和动力学方法（高葡萄糖钳夹、口服葡萄糖耐量耐量试验），亦发现GLP-1受体激动剂可改善T2DM患者β细胞功能[2,3]。但这些研究治疗时间相对较短（最长为1年），说服力度不足。从UKPDS研究、ADOPT研究等里程碑性糖尿病长期研究的经验来看，持续保护胰岛β细胞功能决定降糖治疗的持久性[4,5]，对长期血糖控制至关重要。

　　本研究最可贵之处，在于对β细胞功能持续观察了3年之久，证实艾塞那肽可持续改善T2DM患者β细胞功能，该结果对于T2DM的持久平稳控糖具有重要临床意义。艾塞那肽是短效GLP-1受体激动剂，其在早晚餐前给药的方式可高度模拟生理性GLP-1分泌，促胰岛素分泌作用符合生理模式，这可能与其持续改善β细胞功能有关，但具体机制尚需进一步阐明。

　　专家简介

　　邓雁北，主任医师，上海交通大学医学院苏州九龙医院内分泌科主任，苏州市医学会内分泌学会、微循环学会委员。2006年于上海交通大学医学院附属苏州九龙医院创建内分泌科。从事内分泌代谢疾病诊治20余年，曾获十佳医师、医德医风标兵称号。擅长糖尿病及其并发症、甲状腺疾病、血脂异常、继发性高血压、高尿酸血症及痛风、代谢综合征、骨质疏松症、生长发育异常、垂体疾病、性腺疾病及肾上腺疾病等内分泌代谢疾病的诊治。