糖尿病治疗新路径：以改善CVD和死亡结局为中心兼顾血糖控制

　　编者按

　　2017年3月17日，第八届肥胖与糖尿病论坛在嘉兴隆重举办。本次糖尿病领域的学术盛会邀请了多位专家就当前该领域的热点话题进行交流与探讨。EMPA-REGOUTCOMETM研究因其在糖尿病心血管并发症防治上获得的重要进展而备受关注。在研究论坛上，北京大学人民医院内分泌科纪立农教授发表了题为“钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂恩格列净EMPA-REGCVOT研究深入解析：心血管及肾脏获益机制探索”的精彩演讲，通过分析EMPA-REG心血管研究数据，进一步深入探讨了SGLT-2抑制剂在2型糖尿病（T2DM）管理新模式中的重要地位与应用前景。现将精华内容报道如下，以馈读者。

　　既往T2DM管理不足：心血管并发症危害被低估

　　糖尿病是一种常见的终生性慢性非传染性疾病，近年来其患病率、发病率和患病人数急剧上升。国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，截止至2013年，全球约3.82亿人患有糖尿病，预测到2035年，糖尿病患者可能高达4.71亿。2013年9月，中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授等发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的最新流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率已上升至11.6%，糖尿病患者人数高达1.139亿，居世界之首。心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因。有报告显示，约50%的糖尿病患者死于心血管疾病。从发病机制上看，糖尿病与心血管疾病有着“共同土壤”。人们逐渐认识到防治心血管并发症在糖尿病管理中的重要性。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）2008年发布降糖新药与心血管疾病风险评估指导，要求所有申请上市的降糖药物必须评价心血管安全性。一些降糖药物的大型心血管结局研究结果也开始陆续发布，引人关注。多项大型临床试验证实二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物未增加心血管疾病风险，总体安全性良好；LEADER研究证实，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽未增加心血管疾病风险，其可降低主要终点（首发非致死性心肌梗死、心血管死亡或非致死性卒中复合事件）达13%，主要终点组分分析发现，心血管风险的下降主要来自于新发心肌梗死的减少（降低22%）；SUSTAIN-6研究显示，长效GLP-1受体激动剂索马鲁肽显著降低T2DM重大心血管事件风险。

　　EMPA-REGCVOT研究：SGLT-2抑制剂控糖同时心血管获益显著

　　SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物，其主要通过在肾脏阻止原尿中葡萄糖的重吸收来降低血糖。恩格列净（JARDIANCE?）是一种选择性SGLT-2抑制剂。现有的研究证实，不论是单药还是联合其他临床常用降糖药物，恩格列净均可有效降低T2DM患者的血糖，包括2期或3a期的慢性肾脏疾病患者。既往的研究还显示，恩格列净还有多重额外获益。在论坛上，北京大学人民医院纪立农教授回顾了恩格列净EMPA-REG心血管研究数据，进一步深入解析和探讨了恩格列净的心血管及肾脏获益机制。

　　EMPA-REGOUTCOMETM研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、心血管终点研究，旨在评估在伴有心血管疾病的T2DM患者中，在标准治疗基础上使用SGLT-2抑制剂恩格列净比较安慰剂对心血管发病率及死亡率的长期影响及安全性。

　　结果显示，在常规治疗基础上，4687例恩格列净治疗组患者中共发生490次主要终点事件，2333例安慰剂治疗患者中共发生282次主要终点事件（10.5%vs.12.1%）（HR=0.86，95.02%CI：0.74~0.99，P=0.0382），恩格列净降低主要复合终点达14%（图1）。在心血管死亡方面，恩格列净治疗组和安慰剂治疗组概率分别为3.7%和5.9%（HR=0.62，95%CI：0.49~0.77，P＜0.0001），恩格列净可降低心血管死亡风险达38%（图2）。进一步分析显示，研究中恩格列净两种剂量（10mg、25mg）、跨群体、亚组分析结果均一致。恩格列净治疗产生的心血管死亡下降效果独立于肾功能、基线糖化血红蛋白（HbA1c）、HbA1c改变。在心力衰竭方面，恩格列净治疗组和安慰剂治疗组概率分别为2.7%和4.1%（HR=0.65，95%CI：0.50~0.85，P＜0.0017），恩格列净可降低心力衰竭住院风险达35%（图3），降低心力衰竭住院和心源性死亡风险达34%。进一步分析显示，研究中恩格列净两种剂量、所有分析人群、无论基础是否有心力衰竭结果均一致。在全因死亡方面，恩格列净治疗组和安慰剂治疗组概率分别为5.7%和8.3%（HR=0.68，95%CI：0.57~0.82，P＜0.0001），恩格列净可降低全因死亡风险达32%（图4），心血管疾病死亡率的下降是主要的驱动因素。进一步分析显示，结果在恩格列净两种剂量、所有分析人群以及各亚组中均一致。心血管结局在亚洲人群中结果仍一致。另外，肾脏终点数据显示，恩格列净可降低新发或肾病恶化风险达39%。在安全性和耐受性方面，恩格列净总体不良事件与安慰剂均相似；其在慢性肾脏疾病（CKD）患者中结果与已知的安全性分析结果一致。恩格列净会略微增加生殖道感染风险，但感染可被及时有效控制。

　　图1.恩格列净降低主要复合终点达14%

　　图2.恩格列净可降低心血管死亡风险达38%

　　图3.恩格列净可降低心力衰竭住院风险达35%

　　图4.恩格列净可降低全因死亡风险达32%

　　SGLT-2抑制剂恩格列净的心血管获益结果非常显著，振奋人心，其背后的作用机制更值得进一步探索。纪立农教授在论坛上指出，糖尿病导致肾小球内高压，恩格列净可通过收缩入球小动脉，降低肾小球内压；同时，恩格列净可通过调节众多心血管风险相关因素，以及血液动力学效应调整（图5），多种作用机制协同影响T2DM患者的心脏，并最终使患者心肾获益。他强调，在高心血管风险患者中进行的里程碑式研究显示，相较于其他药物治疗，恩格列净治疗5年预防一例死亡所需治疗的患者人数（NNT）更少（可预防每25例患者中一例死亡）。因此，其临床应用前景非常广阔。

　　图5.恩格列净通过血液动力学效应调整产生心血管效应

　　北京大学人民医院内分泌科纪立农教授在论坛上同时明确表明自己的个人观点，他认为未来糖尿病治疗路径将从以血糖为中心转向以改善心血管和死亡结局为中心兼顾血糖控制（图1）：除外生活方式干预，2型糖尿病患者一线治疗的早期联合方案在二甲双胍基础上推荐联合SGLT-2抑制剂；同时推荐所有的二线和三线、四线治疗方案均加用SGLT-2抑制剂，以期达到最大限度降低心血管并发症和死亡风险的目的（图6）。

　　图6.未来糖尿病治疗路径将转向以改善心血管和死亡结局为中心兼顾血糖控制

　　SGLT-2抑制剂获批FDA新适应症多项权威指南明确推荐

　　2016年12月，FDA批准恩格列净的新适应症，用于降低患T2DM合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。2017年美国糖尿病协会（ADA）指南更新，将恩格列净和利拉鲁肽作为T2DM治疗的B级推荐，用于血糖控制欠佳的合并心血管疾病的T2DM患者。对于血糖控制未达标的心血管疾病患者，2016加拿大T2DM诊疗指南推荐在目前降糖治疗方案的基础上添加具有明确心血管获益的SGLT-2抑制剂，以降低心血管死亡和全因死亡风险（恩格列净推荐等级为GradeA，Level1A）。

　　需要强调的是，恩格列净是目前唯一具有前瞻性大型临床试验证实的可降低T2DM患者心血管疾病和心血管死亡风险的SGLT-2抑制剂类降糖药物，ADA和加拿大指南的推荐均是基于EMPA-REGOUTCOMETM研究数据的结果，而并非指所有的SGLT-2抑制剂。其他SGLT-2抑制剂对心血管疾病高危T2DM患者的效应尚在研究阶段，需得到进一步研究结果的证实。

　　结语

　　心血管疾病是糖尿病患者主要的死亡原因，既往对于心血管并发症产生的严重危害被低估，纪立农教授在本届论坛上指出了未来糖尿病治疗的新路径，强调血糖控制同时改善心血管和死亡结局的重要性。SGLT-2抑制剂恩格列净是目前唯一具有前瞻性大型临床试验证实的可降低T2DM患者心血管疾病和心血管死亡风险的SGLT-2抑制剂类降糖药物，由于其明确、显著的心血管并发症获益迅速被FDA批准，受到全球多项权威指南的明确推荐，是临床T2DM患者非常理想的选择。