PUDF访谈 | 李建军：糖尿病人群血脂控制的目标值变迁与策略展望

　　编者按

　　动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是人类生存的一个严峻而长期的挑战，抗击ASCVD应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为靶点已成为血脂领域最无争议的话题。在2017北大糖尿病论坛上，中国医学科学院阜外医院血脂异常与心血管疾病诊治中心主任李建军教授就糖尿病人群血脂控制的LDL-C目标值的变迁及其策略进行了专题讲座与展望。

　　李建军

　　中国医学科学院阜外医院

　　LDL-C是糖尿病患者血脂干预的首要目标

　　众所周知，血脂是ASCVD的一个重要干预靶点。ASCVD是糖尿病患者死亡的主要原因，血脂异常在其中发挥了重要作用。研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血脂异常发生率显著增加，而合并血脂异常的糖尿病患者大血管事件发生风险显著增加。鉴于强化降糖并不能为糖尿病患者带来明显的大血管获益，故糖尿病患者的血脂干预对于其心血管并发症的防治意义重大。与血糖和血压等危险因素相比，LDL-C是糖尿病患者发生大血管事件的首要危险因素，是糖尿病并冠心病的最强预测指标。有研究发现，LDL-C每增加10mg/dl，糖尿病患者的冠心病风险可增加12%。荟萃分析显示，2型糖尿病患者LDL-C每降低1mmol/L，大血管事件风险可降低20%。正因如此，NCEPATPⅢ、2007版中国成人血脂异常防治指南、2013版中国2型糖尿病防治指南及2014年ADA糖尿病诊疗指南等权威指南均认为糖尿病患者血脂干预的首要目标是降低LDL-C。

　　糖尿病人群LDL-C控制目标的历史变迁及关键理念

　　历史变迁

　　随着人们对ASCVD认识的不断深入及相关研究证据的不断更新，近年来基于证据的血脂管理指南中有关糖尿病人群LDL-C目标的推荐也发生着改变。回顾指南推荐，共有四大节点值得关注。①最初NCEPATPⅢ指南认为糖尿病是冠心病的等危症，建议将其LDL-C控制在100mg/dl以下。②2007版中国成人血脂异常防治指南考虑到采用当时药物难以实现70mg/dl以下的控制目标，而大多数研究可将患者LDL-C控制在80mg/dl以下，故推荐糖尿病患者的LDL-C控制目标为80mg/dl以下。③2011年ESC/EAS指南推荐根据危险分层设定LDL-C控制目标，认为合并靶器官损害的2型糖尿病患者属于极高危人群，必须将其LDL-C降至70mg/dl以下。④2017年发布的AACE指南推荐认为伴有急性冠脉综合征的糖尿病患者属于超高危人群，其LDL-C控制目标应<55mg/dl。总的来说，LDL-C的控制目标逐渐更低。

　　追求更低LDL-C的证据

　　近年来，血脂干预领域的一个重要理念就是LDL-C低一点好一些，最初证据来源于HPS研究，后来有关他汀治疗的早期荟萃分析、流行病学证据、他汀干预的CTT荟萃分析、冠心病介入治疗证据、JUPITER研究及最新荟萃分析等进一步证实了这一理念。近期的IMPROVE-IT和FOURIER研究则进一步丰富了胆固醇学说，使LDL-C低一点好一些的医学假设成为现实。

　　糖尿病患者血脂控制策略展望

　　目前对于糖尿病患者，应争取使其LDL-C尽早达标。早期研究提示，单用他汀治疗实现LDL-C<70mg/dl的控制目标存在很大难度；CTT研究也提示单用他汀治疗LDL-C降幅有限。此外，大剂量他汀单药治疗可显著增加不良反应，且高强度他汀的耐受性及依从性较差。ACS患者应用高强度他汀的可操作性已经受到国内外专家的质疑。新近资料提示，即或在美国ACS患者高强度他汀应用也仅占27%。

　　胆固醇转运蛋白NPC1L1及依折麦布的发现为人类干预LDL-C增加新武器带来了新希望。PCSK9抑制剂的问世为人类探索LDL-C低一点好一些再添利器，其相关研究FOURIER研究更是为LDL-C低一点好一些再添新证据。由此可见，人类降LDL-C水平的手段已从以前的单一他汀干预走向多机制联合药物治疗，其结果使人类有能力实现LDL-C低一点好一些的基本目标。

　　在会议现场，围绕该讲题，李建军教授同时接受了《国际糖尿病》记者的采访，现整理专家观点于此，与广大读者分享。

　　糖尿病人群血脂控制目标的变迁

　　糖尿病患者是发生ASCVD的一个重要人群，血糖增高可间接通过导致血脂异常对血管壁产生影响。此外，糖尿病患者的主要死亡原因是血脂异常所导致的大血管疾病。基于上述现状，人们在很早之前就将糖尿病患者归为血脂控制的极高危人群。实际上，随着人类对于ASCVD认识的加深，我们对于糖尿病患者的血脂管理也有一个认识不断深入的过程。早期虽然人们知道糖尿病患者是ASCVD的高危人群，但并未将其独立出来，NCEPATPⅢ将不合并冠心病的糖尿病患者视为是有冠心病风险的高危人群，将糖尿病视为冠心病的等危症归为极高危人群，要求将其LDL-C控制目标控制至100mg/dl以下，并推荐可进一步降至70mg/dl更为理想。

　　随着人们对胆固醇对动脉粥样硬化影响以及降胆固醇降低心血管事件基本证据认识的不断加深，尤其是大量有关他汀类药物的研究证实其对ASCVD的有效性与安全性，相关指南不断演变，糖尿病人群的血脂控制目标不断下调。现在总的来说，相关指南将糖尿病患者的LDL-C控制目标定为<70mg/dl，但个别指南如美国ADA指南以及台湾指南则基于最新临床研究（IMPROVE-IT研究）结果将其定为<55mg/dl。之所以提出将LDL-C控制目标进一步降低，其中一个很大的背景是之前我们没有能力将LDL-C降到较低水平，而现在我们有了新的干预方法可实现这一点。

　　ASCVD是人类的第一大杀手，在美国每死亡2人就有1人死于冠心病。鉴于中国人群的生活方式不断西化，慢病发病未来很可能会走美国的轨迹。美国自一战后积累了大量财富，实现了经济高速发展，随后1910年冠心病发病显著增高，后来陆续发布了NCEPATPⅠ、Ⅱ及Ⅲ来管理冠心病危险因素。正因如此，目前美国的心血管疾病控制水平要比中国好很多。整体来说，靶标的演变是科学发展的必然，是人类认识疾病的深入，也是人类能力的具体体现。

　　中国糖尿病患者的血脂控制目标

　　70mg/dl是目前世界范围内尤其经济能力及药物研发能力相对滞后的第三世界国家广泛接受的控制目标，是我们一定要坚守的。我在大会讲座中反复强调，糖尿病专家要牢记70mg/dl是糖尿病患者血脂控制要实现的目标。之前没有这样做不是因为没有能力做，而是没有意识去做。至少在未来一段时间内，我们应坚持将70mg/dl作为糖尿病患者血脂控制的靶标。就美国ADA指南推荐的55mg/dl的控制目标，我们需要进一步开展中国人群的相关研究并考虑经济能力，目前尚不推荐中国采取上述目标。这是因为，一方面其在中国人群中尚无证据支持，另一方面其需要应用PCSK9抑制剂这种比较昂贵的药物，治疗负担非常重，很多中国患者用不起。因此，中国糖尿病患者的血脂控制目标是将LDL-C降至70mg/dl以下。至于如何实现这一目标，我主张采用中等强度他汀治疗，若无法达标则可联合其他药物治疗。这些是目前对于糖尿病患者而言需要做好的一件事。

　　改善中国糖尿病患者血脂控制的措施

　　首先，要进行广泛宣传，让大家知道糖尿病患者的血糖控制固然重要，但血脂控制可能更重要，因为糖尿病患者最后的死因不是血糖本身，而是血脂异常导致的大血管并发症。其次，要宣传控制血脂能为患者带来的获益，让糖尿病医生及所有媒体知道控制好血脂就能带来大血管事件的减少。就糖尿病患者的血脂控制策略而言，要定好控制目标即70mg/dl。就方式而言，要选择中等强度他汀，若仍不能达标可联合其他药物。另外，我们还需注意糖尿病其他方面的治疗，在这方面糖尿病专家更专业，他们知道如何控制血糖、控制体重、改善胰岛素抵抗等。这些综合措施有助于使糖尿病患者大血管疾病的治疗获得显著改善。