艾塞那肽可增加肥胖新诊断T2DM患者血清鸢尾素水平

　　编者按

　　鸢尾素（Irisin）是一种运动期间由骨骼肌分泌的肌细胞因子。既往研究发现，血清鸢尾素水平异常与肥胖及2型糖尿病（T2DM）具有相关性。首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授课题组近期发表在JournalofDiabetesandItsComplications[1]（2016年第30卷第8期）上的一项最新研究观察了给予伴肥胖的新诊断T2DM患者胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（艾塞那肽）治疗后血清鸢尾素水平的变化，提示GLP-1促进能量消耗改善肥胖的潜在新机制。

　　研究内容概述

　　研究于2013年3月~12月共计入选54例伴有肥胖的新诊断T2DM患者，并对其进行为期12周的艾塞那肽干预，入选54例与上述患者年龄、性别、体重指数（BMI）相匹配但糖耐量正常的肥胖患者作为对照，以探讨伴有肥胖的新诊断T2DM患者的鸢尾素水平与之相比是否存在差异。

　　结果发现，与对照肥胖者相比，伴有肥胖的T2DM患者血清鸢尾素水平更低[38.06（29.29~53.79）ng/mlvs.58.01（43.07~87.79）ng/ml，P<0.01]（图1）。进一步分析显示，在伴有肥胖的T2DM患者中，血清鸢尾素水平与体重指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）负相关，相关系数r分别为-0.178（P<0.05）、-0.170（P<0.05）和-0.189（P<0.01）。此外，研究发现，与基线相比，艾塞那肽干预8周可使伴有肥胖的T2DM患者血清鸢尾素水平显著增高19.28（12.59~25.98）ng/ml（P<0.01）（图1）。进一步分析显示，艾塞那肽治疗后血清鸢尾素水平的增加与FBG及HbA1c的降低具有显著相关性（r分别为-0.35和-0.37，P均<0.05）（图2）。

　　图1.伴有肥胖的新诊断T2DM患者血清鸢尾素水平以及艾塞那肽对其的影响

　　图2.艾塞那肽治疗后鸢尾素水平变化与FBG（A）及HbA1c（B）降低之间显著相关

　　研究结果解析

　　既往研究发现，新诊断的T2DM患者循环中鸢尾素水平降低；BMI也与鸢尾素水平具有相关性。该研究发现，与对照肥胖者相比，伴有肥胖的新诊断T2DM患者鸢尾素水平更低。这提示，除肥胖外，鸢尾素水平降低还与T2DM的其他代谢紊乱具有相关性。

　　就血清鸢尾素水平与BMI、FBG及HbA1c的相关性而言，与既往研究一样，该研究发现它们之间呈负相关。鉴于动物及细胞研究发现鸢尾素还可促进白色脂肪褐变，发挥生热作用，增加能量消耗；可促进葡萄糖转运体4的跨膜转运，增加葡萄糖摄取；还可能会改善胰岛素抵抗，鸢尾素水平降低可能与伴有肥胖的T2DM患者之代谢紊乱具有相关性。

　　就艾塞那肽治疗而言，与既往研究一样，该研究发现，其可显著降低肥胖的新诊断T2DM患者的BMI、FGB及HbA1c。但是，该研究中艾塞那肽降低BMI及HbA1c的作用更显著。研究者分析认为，这可能与该研究以艾塞那肽作为起始治疗而既往研究主要作为附加治疗，以及与西方患者相比中国T2DM患者餐后血糖水平更高有关。

　　此外，研究发现，艾塞那肽治疗可显著增加血清鸢尾素水平，且血清鸢尾素水平的增加与FBG及HbA1c的降低显著相关。既往研究发现，过表达鸢尾素可显著改善高胰岛素血症及糖耐量；增加鸢尾素水平可促进能量消耗、减轻体重、刺激葡萄糖摄取、缓解糖代谢紊乱；还可能增加促β细胞增殖及再生的betatrophin水平。这些均提示，上调鸢尾素可能是艾塞那肽为T2DM患者带来获益的新机制。但是，目前艾塞那肽增加血清鸢尾素水平的确切机制尚不清楚。研究者分析认为，这可能与艾塞那肽可促进FNDC5表达及肌肉中鸢尾素释放、改善血糖控制及降低BMI有关。

　　当然，该研究也存在一定的局限性：①不是随机对照临床研究，不能确定艾塞那肽对鸢尾素水平的因果效应；②运动是鸢尾素的重要刺激手段，研究却未对运动情况进行评估。因此，未来有必要进一步开展随机对照研究对该研究结果加以验证，开展动物及细胞研究探讨艾塞那肽影响鸢尾素水平的分子机制。

　　结语

　　概述而言，该研究表明，艾塞那肽治疗可显著增加T2DM患者的鸢尾素水平，且治疗后鸢尾素水平的变化与FBG及HbA1c的降低具有相关性。上调鸢尾素水平可能是艾塞那肽能为T2DM患者带来获益的新机制。

　　专家点评

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　　王广教授

　　鸢尾素（Irisin）是近年来肥胖和糖尿病领域的研究热点之一。2012年美国糖尿病协会（ADA）年会最高科学奖班廷奖授予了哈佛大学医学院BruceM.Spiegelman博士，其研究发现鸢尾素可诱导白色脂肪组织向棕色脂肪转化，从而加速产热，产生类似于运动的有益效果，包括减重、控制血糖等[2]。因此，鸢尾素被视为治疗代谢性疾病的新靶点而备受关注。但关于鸢尾素与GLP-1受体激动剂治疗之间相关性的研究之前尚未见报道，我国研究者的这项新发表研究填补了这一空白，具有重要临床意义。该研究首次证实，GLP-1受体激动剂艾塞那肽可增加肥胖新诊断T2DM患者的血清鸢尾素水平，且鸢尾素的这种变化与空腹血糖和HbA1c下降之间显著相关。

　　艾塞那肽是我国上市最早、应用广泛的GLP-1受体激动剂，其在T2DM患者中的降糖有效性和安全性已获充分验证。近年来大量研究证实，艾塞那肽在降糖同时具明显减重作用，尤其是可减少内脏脂肪，减小腰围，因而对于合并肥胖、尤其是中心型肥胖的T2DM患者优势凸显[3,4]。该研究为探索艾塞那肽治疗肥胖T2DM患者的作用机制提供了新视角，上调鸢尾素可能是艾塞那肽治疗获益的重要机制之一，值得进一步深入研究。

　　专家简介

　　王广，博士、主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任；第七届“全国优秀科技工作者”，北京市“领军人才”，北京市人才工程“市级人选”，中国医师协会内分泌代谢分会委员；中华医学会糖尿病学分会青年委员；2016年获北京医学科技奖（第一完成人），主持国家自然科学基金4项、国家“973”项目骨干基金、北京市自然科学基金等。第一作者/通讯作者发表SCI论文30篇，累计影响因子110，被SCI引用350余次。