T2DM策略进展：聚焦起始治疗、微血管保护及老年人群

　　编者按

　　2017年5月6日，在“2017北大糖尿病论坛”于北京会议中心隆重举办之际，默克公司针对2型糖尿病（T2DM）管理策略特别召开了专题会，议题涵盖新诊断T2DM患者起始治疗、糖尿病微血管病变的管理以及老年人群餐时胰岛素促泌剂选择策略。北京大学第三医院洪天配教授主持会议，中日医院杨文英教授、中国人民解放军火箭军总医院李全民教授和中国人民解放军总医院陆菊明教授分别进行主题报告。现撷取精华内容，以馈读者。

　　洪天配教授

　　新诊断T2DM患者起始治疗策略

　　杨文英教授在报告中开门见山地提出了一个常见且重要的临床问题：在新药迭出、循证更新的时代，新诊断T2DM患者应如何选择起始治疗方案？首先应明确，二甲双胍是国内外指南一致推荐治疗T2DM的一线首选和全程用药。在剂量上，二甲双胍最佳有效剂量2000mg/d是其降糖疗效和心血管获益的保证。二甲双胍作用呈剂量依赖性，最佳降糖疗效出现在2000mg/d。UKPDS研究证实，二甲双胍（剂量≥2000mg/d）具有心血管保护延续效应。为减少胃肠道不良反应，建议“从小剂量起始，逐渐加量，在可耐受情况下达到最佳有效剂量”。

　　关于二甲双胍联合其他降糖药的时机，应在单药足量2000mg/d治疗3个月血糖控制仍欠佳后再考虑联合治疗。DPP-4抑制剂是目前常用的二线降糖选择，近年来多项研究探索了二甲双胍与DPP-4抑制剂联合治疗的效果与时机。VISION研究显示，对于小剂量二甲双胍1000mg/d治疗未达标的T2DM患者，加用维格列汀与二甲双胍单药足量2000mg/d治疗24周后，两组患者HbA1c之间仅相差0.15%，且两种方案安全性相当。纪立农教授牵头的一项随机对照研究显示，对于基线HbA1c接近9%的我国新诊断T2DM患者，大剂量二甲双胍（1700mg/d）起始联合西格列汀治疗24周，降糖疗效并不优于大剂量二甲双胍（1700mg/d）起始单药治疗（P=0.087）；且二甲双胍单药1700mg/d可使近60%患者血糖达标。相似地，母义明教授牵头的另一项随机对照研究证实，对于基线HbA1c接近9%的新诊断T2DM患者，二甲双胍单药足量（2000mg/d）治疗24周，其降糖疗效与足量二甲双胍（2000mg/d）起始联合利格列汀相当（P=0.0587）；且二甲双胍单药2000mg/d可使近70%患者血糖达标（图1）。

　　此外，从药物经济学角度来看，与小剂量二甲双胍起始联合一种DPP-4抑制剂相比，二甲双胍单药足量（2000mg/d）日治疗费用更低（图2）。2016年美国糖尿病学会（ADA）指南明确指出，T2DM治疗单药首选二甲双胍，在足量治疗3个月仍不达标时再联合治疗。杨教授最后强调，遵循指南、规范化治疗T2DM可显著减少糖尿病并发症的发生，有利于改善临床结局。

　　糖尿病微血管病变，剩留风险知多少？

　　李全民教授指出，即使长期降糖、降压、调脂等综合治疗达标，也并不能完全阻止糖尿病微血管病变发生发展，即存在微血管剩留风险，这也正是目前管理盲区所在。从发病机制来看，慢性高血糖引起氧化应激炎症导致微血管渗漏，血管内皮生长因子（VEGF）表达增加促进血管增殖性改变，多因素破坏微血管结构促进了糖尿病微血管病变的发生发展。因此，除基础治疗外，一旦诊断糖尿病微血管病变，应尽早启动微血管保护治疗。

　　羟苯磺酸钙（导升明?）可抑制氧化应激、减轻炎症并降低VEGF表达，保护微血管，改善微循环。2017年中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》在血管保护药中推荐使用羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变（Ⅰ类，A级）及糖尿病肾病（Ⅱa类，B级）。欧洲多中心随机双盲研究显示，早期视网膜病变患者无论血糖控制水平如何，应用羟苯磺酸钙治疗24个月均可显著降低后玻璃体穿透率（PVPR），减少血管渗漏（图3），并改善眼底病变，延缓病情进展。对于早期糖尿病肾病患者，羟苯磺酸钙单药或与血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗均可有效减少蛋白尿。

　　图3.无论血糖控制水平，羟苯磺酸钙均可显著减少糖尿病视网膜病变患者血管渗漏

　　1494045672159280.jpg

　　降糖稳妥，老有所安——老年T2DM患者餐时胰岛素促泌剂选择策略

　　陆菊明教授介绍，老年T2DM患者具有胰岛β细胞功能衰退、餐后高血糖及血糖波动明显、低血糖风险高、全身脏器功能减退和合并用药复杂等临床特点，因此应选择针对主要病理生理缺陷的降糖药物，并注意安全性。2013年中国2型糖尿病防治指南推荐，二甲双胍之后首选联合胰岛素促泌剂。米格列奈（快如妥?）作为新一代速效型生理模式胰岛素促泌剂，可有效恢复早相胰岛素分泌，并具有以下临床优势：①强效降糖：米格列奈显著降低餐后血糖，长期应用持续降低HbA1c，更显著改善血糖波动；②稳妥降糖：米格列奈低血糖发生率与安慰剂相似，低于瑞格列奈，在老年患者（≥65岁）中低血糖发生率与<65岁人群无明显差异（图4）；③肾功能不全患者同样适用：合并肾脏疾病的T2DM患者使用米格列奈不增加低血糖风险。④不依赖P450酶系代谢：米格列奈主要经UGT1A9和UGT1A3代谢，药物相互作用风险小。综上，米格列奈是老年T2DM患者的首选促泌剂。

　　图4.米格列奈治疗老年患者（≥65岁）低血糖发生率与<65岁人群无明显差异

　　1494050590150874.png

　　结语

　　对于新诊断T2DM患者，二甲双胍一线首选的地位无可撼动，并强调应达到最佳有效剂量2000mg/d，在足量治疗3个月后若疗效不佳再考虑联合其他降糖药物。在糖尿病微血管病变防治方面，早期应用羟苯磺酸钙可保护微血管，延缓糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的发生发展。针对老年T2DM患者病理生理等特点，米格列奈是理想的餐时促泌剂选择。