聚焦GLP-1RA：从CVOT新证据看T2DM治疗革新之路

　　编者按

　　5月5日-7日于北京会议中心举办的“2017北大糖尿病论坛”已圆满落幕。本次论坛大咖云集，精彩纷呈，其中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）再次成为学术热点。北京大学人民医院纪立农教授做了“心血管结局研究对2型糖尿病临床治疗的意义”的专题报告，北京大学第三医院洪天配教授发表题为“GLP-1受体激动剂的心血管保护：从临床证据到作用机制”的精彩演讲。两位专家重点阐述了心血管结局研究（CVOT）新证据对于驱动2型糖尿病（T2DM）治疗模式及流程改变的重要意义，并全面探讨了GLP-1RA利拉鲁肽心血管保护的循证证据及可能机制。现将其中精华内容报道如下，与读者分享。

　　心血管结局研究对2型糖尿病临床治疗的意义

　　纪立农教授首先简短回顾了降糖药物的发展史和循证研究史，强调不同降糖药物对心血管结局的影响存在差异。已公布结果的CVOT研究中，LEADER研究[1]取得阳性结果，被公认为降糖治疗改善心血管预后的标志性突破。接下来，纪教授重点对LEADER研究进行了详细介绍。

　　LEADER研究共入选32个国家（包括中国）9340例T2DM患者，随机分为两组：标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8mg每日1次（n=4668）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=4672）。LEADER研究入选患者均为心血管高危人群，81.3%患者既往有心血管病史，18.7%患者既往无心血管病史但有高心血管病风险。主要结果如下：

　　心血管结局：利拉鲁肽组患者主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）风险显著下降13%（P=0.01），心血管死亡风险显著减少22%（P=0.007），非致死性心梗和非致死性卒中呈下降趋势，即主要终点风险下降由三个成分共同驱动（图1）。此外，利拉鲁肽组患者扩展的主要心血管不良事件风险显著下降12%（P=0.005），不增加因心衰住院风险（P=0.14）。微血管结局：利拉鲁肽组患者肾病不良事件（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险显著降低22%（P=0.003），新发大量蛋白尿风险显著降低26%（HR0.74，95%CI：0.60-0.91）。临床及代谢结局：标准治疗联合利拉鲁肽组较联合安慰剂组HbA1c显著降低0.4%，安慰剂组胰岛素使用人数较多可能是导致HbA1c差别不大的原因之一。利拉鲁肽组患者体重显著减轻2.3kg，此外血压、血脂也均有所改善。安全性：利拉鲁肽治疗总体安全性良好，不良事件发生率与安慰剂组相似，且低血糖和重度低血糖风险均显著降低。

　　图1.LEADER研究中利拉鲁肽组主要终点风险下降由三个成分共同驱动

　　纪教授提到，除LEADER研究外，SUSTAIN-6再传佳讯，显示新型超长效GLP-1RAsemaglutide（尚未上市）可显著降低伴心血管疾病史或心血管高危因素T2DM患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）风险达26%（P=0.02）[2]。综上，目前利拉鲁肽和semaglutide是被CVOT证实有明确心血管获益的降糖药物。

　　纪教授最后总结，以上CVOT新证据在糖尿病心血管病防治领域具有重大意义，不仅重新定义优秀降糖药物的标准，也将最终推动糖尿病治疗理念以及模式流程的改变。2016年加拿大糖尿病指南更新推荐，对于伴心血管疾病的T2DM患者，二线联合治疗优先考虑有心血管获益的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）。2017年美国糖尿病学会（ADA）指南进行了更新，利拉鲁肽作为唯一被ADA推荐用于T2DM合并心血管疾病患者管理的GLP-1RA，可降低T2DM患者心血管和全因死亡风险。指南基于循证而指导临床，感谢LEADER研究等CVOT研究者及受试者的不懈努力与无私奉献，为T2DM的治疗打开了一片新天地！

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　　GLP-1RA的心血管保护：从临床证据到作用机制

　　北京大学第三医院洪天配教授指出，LEADER研究和SUSTAIN-6研究令GLP-1RA的心血管保护作用备受瞩目。在GLP-1RA心血管保护临床证据不断积累的同时，也开展了大量探究其作用机制的相关研究。洪教授介绍，目前动物实验和人体研究均发现，GLP-1RA不仅可促进冠脉血运重建和改善心肌存活，且具有抗动脉粥样硬化作用。Chen等研究显示，在ST段抬高的心肌梗死患者中，利拉鲁肽可促进经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的冠脉血运重建，显著减少PCI治疗后无复流现象（5%vs.15%，P=0.01）[3]。GLP-1RA抗动脉粥样硬化不仅与改善代谢危险因素有关，也与直接改善内皮功能相关。Rizzo等研究显示，在二甲双胍基础上联合利拉鲁肽治疗8个月后，2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度（cIMT）比基线时显著下降（0.94mmvs.1.19mm，P<0.01）（图2）；而二甲双胍单药治疗组并未见cIMT改善，提示这种大血管保护作用来自利拉鲁肽[4]。Forst等研究显示，在二甲双胍基础上联合利拉鲁肽可改善T2DM患者内皮功能[5]。动物研究发现，在高脂饲养的ApoE-/-小鼠中，利拉鲁肽和二甲双胍对内皮功能具有协同保护作用[6]。这种对内皮功能的协同保护效应可能是通过二甲双胍上调GLP-1受体和PKA磷酸化水平来介导的，这对降低T2DM患者心血管风险非常重要，也为二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗降低心血管风险提供了重要的机制证据。

　　图2.利拉鲁肽治疗8个月显著降低2型糖尿病患者cIMT

　　结语

　　新近发表的几项CVOT新证据为驱动糖尿病治疗模式和流程改变提供了重要证据。LEADER研究证实，GLP-1RA利拉鲁肽可为伴心血管疾病或心血管高危T2DM患者带来显著的心血管获益。众多动物研究和临床研究也探讨了其心血管保护作用的可能机制，包括抗动脉粥样硬化作用、改善代谢控制以及直接改善血管内皮功能等。利拉鲁肽作为中国市场上唯一经CVOT证实具有心血管获益的降糖药物，在T2DM临床治疗中价值凸显，前景广阔。