米格列奈钙入选新版医保目录之药理作用解析

　　编者按

　　β细胞胰岛素分泌功能缺陷是2型糖尿病发病的中心环节之一。恰逢新型餐时胰岛素促泌剂米格列奈钙成功进入新版国家医保目录之际，《国际糖尿病》特邀首都医科大学附属北京天坛医院药学部赵志刚教授从药理学角度对新型胰岛素促泌剂的作用优势进行了专业解析。

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　　赵志刚首都医科大学附属北京天坛医院

　　早相的重要性以及胰岛素促泌剂针对病理生理核心

　　β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的两个主要环节。研究发现，早相胰岛素分泌缺陷是导致餐后高血糖的重要原因。格列奈类促泌剂直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其最大特点是改善早相胰岛素分泌，起效快、作用时间短，以降低餐后血糖为主，且低血糖风险小、受肾功能影响小。

　　新型生理模式胰岛素促泌剂米格列奈钙的药理学特点

　　自20世纪50年代第一代磺脲类诞生以来，历经50余年发展，格列奈类促泌剂米格列奈钙于2004年问世。与磺脲类及其他格列奈类促泌剂相比，米格列奈钙独特的药理学特点使之在降糖治疗方面更有优势。

　　分子构效磺脲类药物如格列本脲的分子结构由磺脲基团和氯茴苯酸组成。后来研发的有些格列奈类药物虽然不具有磺脲基团，但在分子结构上仍与格列本脲相似，结合位点较多，选择性稍差。而米格列奈钙则是从化合物库中随机筛选出的，主要与胰岛β细胞Kir6.2/SUR1受体结合，受体亲和力和选择性高于其他格列奈类药物。

　　促泌曲线磺脲类药物如格列本脲不影响早相胰岛素分泌，而米格列奈钙不仅有效改善早相胰岛素分泌，其促泌曲线还与模拟正常生理的胰岛素分泌曲线具有非常高的吻合度，没有“拖尾”现象（图1）。这说明米格列奈钙的促泌模式符合生理模式。

　　图1.不同胰岛素促泌剂的促泌曲线

　　促泌机制现有胰岛素促泌剂均通过与胰岛β细胞膜ATP依赖钾（KATP）通道的磺脲类受体1（SUR1）结合，促使KATP通道关闭，从而刺激内源性胰岛素分泌。促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与SUR1结合的亲和力以及解离速度。米格列奈钙主要通过两种作用途径促进胰岛素分泌，其促进胰岛素分泌具有“快开-快闭”的特点（图2）。第一种途径是与胰岛β细胞上的Kir6.2/SUR1结合，关闭KATP通道，引起Ca2+内流，导致囊泡脱颗粒，胰岛素释放。第二种途径则是进入β细胞，激活内质网Ryanodine受体，从而释放Ca2+，导致囊泡脱颗粒，胰岛素释放。

　　图2.米格列奈钙促胰岛素分泌的作用途径

　　药代动力学米格列奈钙主要经UGT1A9和UGT1A3代谢，极少量经CYP2A9代谢，因此与P450酶系的诱导剂或抑制剂的相互作用较少，药物相互作用所致蓄积和低血糖风险大大降低（图3）。米格列奈钙的血药浓度达峰快、起效快。研究显示，健康成年男性临餐前5分钟单次口服米格列奈钙5mg、10mg和20mg，给药后15分钟左右即达到最高血药浓度，半衰期约1.2小时（图4）。在低血糖发生风险方面，米格列奈钙的低血糖风险与安慰剂相似。

　　图3.米格列奈钙不依赖P450酶系代谢，药物相互作用风险少

　　图4.米格列奈钙的血药浓度达峰快、起效快

　　米格列奈钙从基础到临床表现

　　研究发现，新诊断2型糖尿病患者使用米格列奈钙治疗，餐后血糖降幅更大，HbA1c达标率更高，更显著改善血糖波动。一项日本上市后调查显示，米格列奈钙治疗老年患者（≥65岁）低血糖发生率与<65岁人群无明显差异。合并肝/肾疾病的2型糖尿病患者使用米格列奈钙也不增加低血糖风险。米格列奈钙治疗血液透析2型糖尿病患者，可使HbA1c降低1.1%。米格列奈钙在CKD3期、4期或肾移植患者中应用无需调整剂量；在透析患者中应用从低剂量起始，餐前5mg。而且，研究发现米格列奈钙治疗后，肝、肾功能评估指标未见明显变化。

　　米格列奈钙作为一种餐时血糖调节剂，促泌作用与进餐后血糖水平相关，服用方便，吃饭吃药（餐前5分钟内口服），可根据治疗效果调整剂量。鉴于米格列奈钙的结合受体快开快闭，促泌快起快落，恢复生理模式早相胰岛素分泌等药理学特点，其低血糖发生风险显著降低，这对于控制餐后血糖，尤其用于老年人群和饮食不规律的中年人群，是一种非常好的胰岛素促泌剂。本次更新的国家医保目录将米格列奈钙纳入其中，是对其降糖作用的一大肯定，也为糖尿病患者和临床医生进行降糖治疗带来了更多选择。