Ralph A. DeFronzo教授：从GLP-1RA看糖尿病治疗新时代的曙光

　　编者按

　　2017年5月11~13日，第四届糖尿病、肥胖、高血压争论与共识中国大会(CODHy)在上海隆重召开。5月11日，会议共同主席之一、美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心RalphA.DeFronzo教授发表了题为“GLP-1RA和利拉鲁肽：糖尿病治疗新时代的曙光”的精彩演讲。

　　DeFronzo教授堪称糖尿病领域泰斗级专家，2008年因对糖尿病治疗方法的杰出贡献而荣获美国糖尿病协会（ADA）最高奖项Banting奖。此次演讲中，他从2型糖尿病（T2DM）病理生理机制出发，基于LEADER研究等最新CVOT结果，并结合自己的临床探索经验，为大家介绍了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽在T2DM治疗新时代中的重要地位。在会议现场，与会医生有幸聆听到DeFronzo教授思维活跃、有理有据的精彩报告后，均深感获益匪浅。为与更多临床医生分享大师观点，现特将精华内容报道如下。

　　DeFronzo教授

　　追根溯源：T2DM治疗应基于病理生理机制

　　DeFronzo教授强调，合理的T2DM治疗方法应可纠正其病理生理缺陷，而非仅仅降低血糖。目前发现，β细胞功能进行性下降是T2DM最为重要的病理生理特征之一，在T2DM自然病程的极早阶段即已发生、且远比之前所意识到的更严重。因此，为预防或延缓β细胞功能减退，需在T2DM病程早期即采取有效干预措施。除β细胞胰岛素分泌缺陷之外，T2DM的病理生理机制还包括肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加、脂代谢紊乱、肠促胰岛素效应减弱、α细胞分泌胰高糖素增加、肾脏对葡萄糖重吸收增加和神经递质功能紊乱，统称为T2DM病理生理“八重奏”。因此，T2DM有效治疗方案的制定应基于其病理生理机制（图1），且需联合使用多种降糖药物，以尽早纠正多重病理生理缺陷。

　　图1.T2DM的治疗：基于病理生理机制的有效治疗方案

　　聚焦GLP-1RA：从β细胞保护到临床获益证据

　　1利拉鲁肽保护β细胞功能

　　DeFronzo教授澄清了关于肠促胰素的常见误区，指出T2DM患者肠促胰素作用降低并非是GLP-1分泌减少所致，而是β细胞对GLP-1的反应性降低。对T2DM患者来说，生理学水平的GLP-1不足以刺激胰岛素分泌，而药理学水平GLP-1可促进胰岛素分泌，这也正是GLP-1RA发挥降糖作用的主要机理。他强调，除以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌外，GLP-1更为可贵的作用在于其可保护β细胞功能。

　　目前研究已证实，GLP-1可通过多种分子行为实现对β细胞的保护作用：①上调胰岛素基因转录调节因子Pdx-1水平：补充β细胞胰岛素储存，预防β细胞耗尽；②增加β细胞葡萄糖敏感性：增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）和葡萄糖激酶，恢复β细胞的葡萄糖敏感性；③促进β细胞增殖；④促进β细胞新生；⑤减少β细胞凋亡等。因此，GLP-1RA（如利拉鲁肽）除可有效降低T2DM患者HbA1c外，还可显著保护β细胞功能，纠正T2DM这一重要病理生理缺陷。DeFronzo教授认为，由于β细胞功能进行性下降贯穿于T2DM全程，因此无论T2DM患者处于病程早期还是晚期阶段，均应积极采取β细胞保护措施。正因如此，他积极主张将GLP-1RA如利拉鲁肽作为T2DM的全程用药，以最大限度地保护患者β细胞功能。

　　2利拉鲁肽临床获益证据

　　LEAD系列临床研究已充分证实，利拉鲁肽单药或联合治疗T2DM患者均具有良好的降糖疗效和安全性。目前已完成的每天一次利拉鲁肽与每周一次GLP-1RA的头对头比较研究显示，利拉鲁肽降低HbA1c的效果优于其他GLP-1RA（包括艾塞那肽周制剂、阿必鲁肽和度拉糖肽），且利拉鲁肽减重效果更佳（图2）。

　　图2.与每周一次GLP-1RA相比，每天一次利拉鲁肽减重效果更好

　　目前发现，GLP-1RA具有降糖外的多重获益，可全面改善心血管危险因素，包括降糖、降压、减重、调脂、改善胰岛素抵抗和改善内皮功能障碍等。新近公布的两项心血管结局研究（CVOT）结果令人振奋，证实利拉鲁肽一类GLP-1RA可降低T2DM患者心血管事件风险，这一重大成果在糖尿病治疗具有划时代的重要意义。作为唯一在中国上市经CVOT证明具有心血管获益的降糖药物，LEADER研究中，利拉鲁肽可使合并心血管疾病或心血管高危T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）风险降低13%（P=0.01）（图3），其中心血管死亡风险显著降低22%（P=0.007），非致死性心梗和非致死性卒中风险呈下降趋势（图4）。此外，SUSTAIN-6研究证实，在利拉鲁肽分子结构上进行修饰的新型超长效GLP-1RAsemaglutide可使合并心血管疾病或心血管高危T2DM患者的MACE风险显著降低26%（P=0.02），再次证实了此类GLP-1RA的心血管获益。

　　图3.LEADER研究：利拉鲁肽显著降低MACE风险

　　图4.LEADER研究：利拉鲁肽对MACE及其单独成分的影响

　　3GLP-1RA符合T2DM一线用药标准

　　鉴于T2DM病理生理机制以及最新CVOT研究结果，DeFronzo教授高度认可GLP-1RA将在T2DM治疗中占据重要新地位。他明确提出，GLP-1RA完全符合T2DM一线治疗药物的标准。从作用机制来看，GLP-1RA可针对T2DM重要病理生理缺陷，显著保护β细胞功能；从临床获益来看，利拉鲁肽兼具降糖、减重、降压、调脂等多重获益，尤其可为T2DM患者带来明确的心血管和生存获益。考虑到T2DM病理生理机制的多重性，他认为起始联合治疗是合理的，GLP-1RA应作为一线联合治疗的重要组成部分。DeFronzo教授这一建议新颖、独特、有力，真正体现了谨慎求实、大胆探索的科学精神，现场听众闻之视野大开、深感振奋。

　　结语

　　综上，针对病理生理机制的治疗方案是T2DM的治本之策。GLP-1RA利拉鲁肽作为唯一被2017ADA指南推荐用于T2DM合并心血管疾病患者的肠促胰岛素类降糖药，在高效安全降糖的同时，可显著保护β细胞功能，并改善多重心血管危险因素，降低心血管疾病及死亡风险，在T2DM治疗新策略中地位举足轻重。循证在积淀，努力更不懈，糖尿病治疗新时代曙光已现，光明前景可期！