降糖“心”策，综合为本——探讨T2DM患者心血管风险因素管理

　　编者按

　　众多证据表明，2型糖尿病（T2DM）与心血管疾病密切相关，而T2DM患者本身通常具有各种心血管危险因素，对其进行综合管理可有效降低心血管疾病风险。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽是一种基于肠促胰素的新型降糖药，对心血管系统具有多重有益作用，可全面管理T2DM患者高血糖、高血压、血脂紊乱、肥胖等心血管危险因素，并改善心血管结局。本文以大量循证医学证据为基础，对此进行全面概述，以探索T2DM患者综合管理之策。

　　一、T2DM与心血管疾病密切相关

　　众所周知，T2DM与心血管疾病之间存在着紧密联系。从病理生理机制来看，T2DM与心血管疾病具有共同的土壤——胰岛素抵抗。胰岛素抵抗和高血糖可促进高血压、血脂紊乱及高凝状态的发生，从而增加动脉粥样硬化风险。从流行病学数据来看，大多数T2DM患者合并心血管危险因素。我国25,817例成人T2DM患者横断面多中心观察研究（3B研究）结果显示，72%患者伴有高血压和/或血脂紊乱（图1），24.7%患者合并心脑血管疾病，且患者发生心血管疾病的风险随危险因素的增多而增加[1]。从远期预后来看，心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因。大庆研究显示，我国糖尿病患者中约半数（男性47.5%和女性49.7%）因心血管疾病而死亡[2]。

　　图1.3B研究：我国72%T2DM患者合并心血管危险因素

　　大量研究已证实，对每种心血管危险因素单独进行干预均能带来一定程度的心血管获益，包括降糖、降压、调脂和减重等。但同时针对多个心血管危险因素进行全面干预，可使T2DM患者得到更大的心血管获益。Steno-2研究长达7.8年的随访结果显示，多个心血管危险因素干预可使T2DM患者心血管风险下降达50%[3]；后续21.2年的随访结果证实，多个心血管危险因素强化干预可显著延长患者生存期中位数7.9年[4]。因此，T2DM管理新模式更注重对多个心血管危险因素进行综合管理，能满足此需求的新型降糖药物也因而备受关注。以GLP-1RA为例，由于GLP-1具有多重生理作用，可带来除降糖以外的胰腺外获益，该机制为GLP-1RA在T2DM患者多重心血管风险因素的综合管理中发挥作用提供了可能。

　　二、GLP-1RA对心血管风险因素及心血管系统的作用

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　　降低血糖

　　GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，同时抑制胰高血糖素分泌，从而在发挥降糖作用的同时低血糖风险小。LEAD系列研究共包含６项利拉鲁肽全球Ⅲ期临床试验，在41个国家4000多例T2DM患者中验证利拉鲁肽单药或联合治疗的有效性和安全性。其结果表明，在不同病程阶段的T2DM患者中利拉鲁肽治疗均可显著降低HbA1c水平，最高可达1.6%；且低血糖风险非常低，发生率为0%~1.9%[5-10]。

　　2

　　改善血脂

　　GLP-1可通过直接或间接作用来发挥调脂作用。直接作用包括作用于肝脏细胞和肠道细胞，直接参与脂肪的摄取、合成及清除过程；间接作用包括通过刺激胰岛素分泌抑制脂肪细胞脂解、抑制胃排空从而减少肠道甘油三酯吸收，以及作用于肠道交感神经信号系统而抑制甘油三酯吸收、干扰脂肪生成及甘油三酯储存相关基因的表达等多种途径。对LEAD系列研究的荟萃分析结果显示，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者空腹总胆固醇和甘油三酯水平。Hermansen等进行了一项为期3周的随机双盲安慰剂对照的交叉研究，T2DM患者随机分为利拉鲁肽组及安慰剂组，对两组患者的餐后血脂进行比较。结果显示，进食富含脂肪餐试验后，利拉鲁肽组患者餐后甘油三酯水平显著降低（AUC0-8h治疗比值：0.72，P=0.0004）,且该作用于独立于利拉鲁肽抑制胃排空的作用[11]。

　　3

　　降低血压

　　GLP-1可通过心房钠尿肽（ANP）依赖性途径来降低收缩压。GLP-1作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，促进ANP释放，后者可松弛血管平滑肌并促进肾脏排钠，从而导致血压下降。对LEAD系列研究的汇总分析显示，利拉鲁肽治疗可使T2DM患者收缩压降低2.6~3.3mmHg，且该降压作用自治疗第2周即开始显现，并在治疗期间持续维持[12]。

　　4

　　减轻体重

　　GLP-1RA的减重作用已在临床试验中得到充分证实，其机制可能包括中枢和外周两种，既可通过增加中枢神经系统饱食信号水平来增加饱腹感、减少热量摄入，又可促进外周组织白色脂肪棕色化，增加产热和能量消耗。大量临床研究已证实，利拉鲁肽可减少T2DM患者内脏脂肪，缩小腰围，减轻体重。LEAD2研究中，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg治疗26周可使T2DM患者平均体重分别下降2.6和2.8kg，且以内脏脂肪减少为主[6]。

　　5

　　抗动脉粥样硬化作用

　　GLP-1RA可通过直接或间接途径减少动脉粥样硬化，保护血管。其中，直接途径主要包括增加血管内皮细胞的NO产生，降低活性氧及炎症反应；抑制血管平滑肌细胞的增殖；抑制巨噬细胞中泡沫细胞的形成。动物研究还发现，活性GLP-1具有抗动脉粥样硬化作用，可预防动脉粥样硬化损伤进展；利拉鲁肽可抑制小鼠早期、低负荷动脉粥样硬化病变的进展[13]。Balestrieri等进行的临床研究显示，肠促胰素治疗可改善T2DM患者的斑块稳定性指标[14]。

　　6

　　对心脏的直接保护作用

　　GLP-1可直接作用于心肌GLP-1受体，抑制心肌细胞凋亡。在小鼠心肌梗死模型中，与安慰剂相比，利拉鲁肽预处理治疗7天显著减少小鼠心肌梗死面积，明显增加心输出量，并显著提高生存率[15]。陈韵岱教授等的临床研究显示，ST段抬高心梗患者在PCI术前30分钟给予利拉鲁肽1.8mg治疗，可显著改善患者术后的左室功能[16]，提示该药对缺血损伤后的心脏具有保护作用。

　　三、临床研究数据：利拉鲁肽对心血管疾病风险的影响

　　2015年Caterson等[17]对26项利拉鲁肽体重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的数据进行荟萃分析，以探索利拉鲁肽对主要不良心血管事件（MACE，定义为心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的影响。结果显示，与对照组相比，利拉鲁肽在体重管理研究和T2DM研究中MACE的风险比（HR）分别为0.45[0.18;1.10]和0.64[0.35,1.15]；而体重管理+T2DM研究的分析显示，利拉鲁肽可显著降低MACE风险达43%，HR为0.57[0.35,0.94]（图2）。该荟萃分析结果提示，利拉鲁肽治疗具有心血管安全性、甚至可能带来获益。

　　图2.利拉鲁肽对主要不良心血管事件的影响

　　2016年新发布的利拉鲁肽心血管结局研究（CVOT）——LEADER研究结果表明，与常规治疗联合安慰剂相比，高心血管疾病风险T2DM患者在常规治疗基础上联用利拉鲁肽治疗心血管获益明显，MACE风险显著下降13%（P=0.01）[18]。这项设计良好的CVOT研究为利拉鲁肽的心血管安全性提供了有力证据，并使利拉鲁肽成为首个被证实可改善T2DM患者心血管结局的GLP-1RA类药物，在糖尿病治疗研究领域具有里程碑式意义。

　　结语

　　对T2DM患者多重心血管危险因素进行综合管理可显著降低心血管疾病风险。GLP-1RA利拉鲁肽具有降糖、降压、减重、改善血脂、抗动脉粥样硬化等多重作用，全面干预T2DM患者的心血管危险因素，从而带来良好的心血管获益。临床试验证据显示，利拉鲁肽可降低T2DM患者主要不良心血管事件风险，改善心血管结局。