控制体重及代谢手术防治糖尿病并发症的证据

　　肥胖患者发生代谢、心血管、呼吸、生殖或肿瘤等并发症的风险较高且花费较大。2型糖尿病（T2DM）合并肥胖越来越普遍，其相关大血管和微血管并发症是主要的健康负担。控制体重的措施包括饮食运动干预、减肥药物使用及减重代谢手术。生活方式干预措施结合减肥药物确能有效地维持体重降低，但能否改善糖尿病并发症的结局是一个值得关注的问题。

　　一、生活方式及减肥药物防治并发症作用

　　在T2DM和肥胖的背景下，糖尿病健康行动研究表明，强化生活方式干预可显著改善糖尿病，但并不能降低心血管事件和病死率[1，2]。肥胖药物奥利司他，平均降低体重2.9 kg，可改善T2DM患者血糖并阻止疾病发展，同时改善血压和高脂血症，并不能转化为病死率和心血管疾病发病率的降低。氯卡色林和托吡酯、苯丁胺复合制剂这两种新药已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗肥胖。这些药物的临床疗效似乎优于奥利司他，但目前尚无有关其心血管并发症的长期数据。一项有关西布曲明用于肥胖T2DM患者的Meta分析得出了其控糖及减重效果优于对照组的满意结果，但同时由于其对血压等的副反应，加之全因死亡增高而已被迫退市[3]。另一项前瞻性研究对4 970例40～ 64岁超重糖尿病患者进行了12年随访发现，强化体重控制可使其总死亡率下降28%、心血管疾病死亡率降低25%[4]。生活方式对体重维持作用难以持久，且作用缓慢，对于已经出现各种并发症的人群起不到立竿见影的作用；而减肥药物的应用在国内也有一定局限；而最有效、持久治疗肥胖和T2DM的方法就是代谢手术。

　　二、代谢手术值得期待

　　前瞻性病例对照研究和随机对照临床试验结果表明代谢手术可使总体重平均下降20%～40%，糖化血红蛋白（HbA1c）绝对值平均降低1.8%～ 3.8%（基线HbA1c 7.8%～9.5% ）[5，6]。无论患者有无T2DM，手术似乎均可使心血管总体死亡率和发病率下降。全球范围内最常见的手术方式包括腹腔镜Roux-en-Y胃转流术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB ）、腹腔镜可调节胃束带术（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）和垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy， VSG），这些手术的死亡率小于0.3%，概率相当于腹腔镜胆囊切除术。胆胰分流术（biliopancreatic diversion ，BPD））带或不带十二指肠开关术的疗效更佳，风险也更高，但不常采用。经过数十年的发展，各种减重术式已变得更加安全，并已确立它们在T2DM、肥胖或二者兼有患者中的治疗作用和地位。

　　经过数十年的发展，各种代谢术式已变得更加安全，并已确立其在T2DM、肥胖或二者兼有患者中的治疗作用和地位。但仅关注体重和血糖的数值改善还远远不够，我们更要评估控制体重对于预防、延缓甚至逆转糖尿病并发症的有效性证据。

　　三、代谢手术防治糖尿病大血管病变的证据

　　一些关于肥胖的队列研究和病例对照研究显示，代谢手术后心血管病发病率和死亡率降低。无论肥胖患者有无T2DM，代谢手术均可使心血管总体死亡率和发病率下降。瑞典肥胖受试者研究报道了对于607例肥胖合并T2DM患者亚组平均随访13年的心血管转归结果，研究发现与生活方式干预组相比，代谢手术组患者发生任何心血管事件的风险降低26%；手术后，心肌梗死的风险较对照组明显降低[7]。手术组患者未来心血管事件下降的最好预测指标是基线总胆固醇和甘油三酯水平，而不是体质指数（BMI）。Schauer等[8]对RYGB组与VSG组术12个月研究发现，体重下降明显优于内科治疗组，而体重下降导致血脂下降，对改善心血管系统疾病起到积极作用，术后12个月胃旁路术组及袖状胃切除组应用降压药物下降到33％及27%。

　　代谢手术后，心肌肥厚、左心室肥大、QT间期以及舒张期功能障碍和动脉粥样硬化标记物均有改善[9，10]。这可能是手术治疗改善血糖控制、血脂异常、全身和心脏炎症及内皮功能障碍等联合作用的结果。另外，据推测，代谢手术后胃肠激素释放增加，如胰高血糖素样肽1 (GLP-1），它可能对心脏功能产生额外有益效应。在术后早期，高血压显著改善，体重动态减少，这些效应在术后仍会长期存在，也是对糖尿病心血管疾病改善产生有益作用的主要原因。

　　四、代谢手术防治糖尿病肾病的证据

　　肥胖与早期慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）密切相关，肥胖已被认为是CKD的一项重要危险因素。无论是通过代谢手术还是控制饮食等方法均能减少肥胖伴或不伴糖尿病患者群的尿蛋白量，从而反映了对肾脏损伤的缓解作用。减重以后对于体重的维持更为重要，美国肾脏基金会建议对于糖尿病合并CKD的患者目标BMI为18.5～ 24.9 kg/m2，然而这一目标的实现对于多数超重肥胖糖尿病患者来说，仅靠饮食控制、增加运动或减肥药物的使用等手段较难实现，代谢手术对于这类人群体重的维持有很大作用。

　　有关代谢手术直接改善肾病结局的研究有限，而已发表的几项研究结果一致指向肾病改善结局[11，12，13，14，15]。一项研究共纳入了2 580例T2DM合并肥胖并接受过代谢手术的患者，并有接受非代谢手术的13 371例患者作为对照，结果表明与对照组比较手术治疗组患者需要肾透析率更低[11]。如RYGB术后6个月时，患者白蛋白与肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）的中位数明显改善[12]。随后在22例T2DM合并肥胖患者BPD术后发现，微量白蛋白尿的改善优于药物干预治疗[13]；在10年随访中，手术治疗组所有微量白蛋白尿患者均获得缓解，而对照组ACR恶化，肾小球滤过率也出现类似结果[14]。52例接受RYGB、VSG或LAGB的患者随访5年后，58％的患者糖尿病肾病达到缓解（ACR< 30 mg/g）[15]。代谢手术甚至可作为肥胖型T2DM患者接受肾移植前的一种先期治疗，其可降低终末期肾病患者体重并减少相关并发症，因此肾移植也更安全，成功率也更高[16]。

　　五、代谢手术防治糖尿病视网膜病变的证据

　　代谢手术对于T2DM视网膜微血管病变的疗效文献报道较少。有限的研究数据表明，代谢手术对于大多数患者是有效的。血糖的长期控制有助于视网膜病变的预防。一项美国回顾性人群研究发现，与对照组相比，代谢手术的患者发生新诊断失明或需要眼部激光或视网膜手术的比例明显下降[11]。在一项针对30例合并肥胖和心血管风险因素患者的研究中，在代谢手术9个月后，动脉-微静脉比例得到明显改善，这是反映视网膜炎症和内皮功能异常的标志物[17]。

　　六、代谢手术防治糖尿病神经病变的证据

　　研究发现，大多数糖尿病相关周围神经病变患者在RYGB手术后症状明显改善或趋于平稳[18]。在这个领域，尚无其他研究或任何数据对糖尿病代谢手术对神经病变的效果做更加客观的评估，例如神经传导研究。糖尿病性自主神经病在男性患者上的特殊表现为勃起功能障碍（erectile dysfunction ，ED），肥胖也被认为是糖尿病患者出现ED的一项主要危险因素，尽管有研究也证明更低的BMI是与ED在糖尿病中发生减少相关[19]，但较少有研究专门去阐述控制体重对于T2DM患者ED缓解的有效性。

　　七、展望

　　过去大量的研究将结果终点集中在体重减轻及糖尿病缓解上，而随着代谢手术的大量开展及前期患者生存期的延长，越来越多长期的效益开始受到研究者的关注，特别是对生活质量影响较大的糖尿病慢性并发症。瑞士代谢手术后长达15年的随访研究发现，糖尿病微血管病变（眼睛、肾脏及周围神经任一出现均包括在内）的累积发病率不到对照组的二分之一，而糖尿病大血管病变（下肢、心脏、脑血管任一受累均包括在内）的累积发病率与对照组相比减少约三分之一[20]。当然，术后大血管病变的减少可能与控制药物的使用有关，但在手术组体重下降及维持明显优于对照组。且不少研究也注意到，代谢手术对于糖尿病并发症的改善有独立于减重效益以外的机制，这一部分效益目前也越来越受关注。代谢手术对糖尿病并发症的影响仍需更多基础研究和随机临床研究来进一步证实。